Choline alphoscerate은 잘 알려진 뇌 대사 개선제로 흔히 사용됨에도 불구하고, 그 효과 및 용법 등이 잘 알려지지 않은 것이 사실이다. 최근 알츠하이머병과 허혈성 뇌혈관 질환이 동반된 환자들을 대상으로 donepezil과 choline alphoscerate를 병용투여 한 ASCOMALVA 연구를 바탕으로 그 효과를 재평가하고, 향후 임상에서 어떤 적용전략이 필요한지에 대해서 알아 봤다. <편집자 주>
좌장
ASCOMALVA 연구: 2년 치료 후 중간 결과
연구 방법 및 설계
Ascomalva (Association between the Cholinesterase Inhibitor Donepezil and the Cholinergic Precursor Choline Alphoscerate in Alzheimer’s Disease) 연구는 알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)과 허혈성 뇌혈관 질환(cerebrovascular disease, CVD)이 동반된 환자들을 대상으로 진행된 다기관, 무작위배정, 위약 대조군, 이중 맹검 연구이다.
한 군에게는 donepezil 10 mg qd만 단독투여하고, 다른 한 군에게는 donepezil 10 mg qd와 choline alphoscerate 600 mg bid를 병용 투여한 후 추적 관찰했다. Donepezil은 콜린에스테라아제(choline esterase) 억제제로 콜린에스터(choline ester)의 분해를 방해한다. Choline alphoscerate는 콜린의 전구물질로, 콜린을 보충하는 역할을 하므로 결과적으로 두 약제 모두 콜린 농도를 증가시킨다. 1년간 관찰해 얻은 연구 결과는 이미 다른 논문에 발표돼 좋은 반응을 얻었으며 본 연구 결과 역시 2014년 J Alzheimers Dis에 개제됐다.
AD와 CVD를 동반한 210명의 환자들이 연구에 참여했으며 세부 기준으로는 50세 이상, MMSE(Mini-Mental State Evaluation) 12~24점 이상 환자들이 포함됐으며, 평균 연령은 77세(59~93세)였다. 2년 동안 113명에서 추적관찰을 완료했으며 CVD의 동반 여부는 ARWMC(age-related white-matter changes)점수를 이용했다.
영상 검사에서 백질의 병변을 확인해 2점 이상 즉, 국소 병변(focal lesion)을 넘어 병변의 융합이 보이기 시작하는 환자들만 포함시켰다.
또한 환자 군은 고혈압, 당뇨병, 비만, 흡연, 허혈성 심질환, 이상지질혈증, CVD 과거력, 심뇌혈관 질환의 가족력 등 심뇌혈관 질환의 위험인자를 2가지 이상 보유하고 있었다.
인지기능은, MMSE, ADAS-cog(Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive subscale)를 통해 평가했으며, 행동장애의 조절 정도는 BADL/IADL(instrumental activities of daily living)를 통한 일상활동의 장애 이외에도 섬망, 환각, 불안 등 AD의 비정상 행동 12가지를 확인했다.
비정상 행동의 변화를 추적하기 위해 NPI(Neuropsychiatric Inventory)를 사용했는데, 그 중 신경정신증상의 중증도를 반영하는 NPI-F 와 보호자의 스트레스를 반영하는 NPI-D를 이용해 평가했다.
결과
2년이 경과한 시점에서 병용투여군의 MMSE는 1점, 단독투여군은 4점 가량 감소했으며 그 차이는 유의해(p<0.05), 병용투여군의 인지기능이 더 잘 보전된 것으로 나타났다(그림).
ADAS-cog의 경우 점수가 증가할수록 AD의 악화를 의미하는데, 단독투여군은 10점 가량 상승했지만 병용투여군은 4점에 불과했으며 그 차이는 유의했다(p<0.05).
2차 연구 종료 시점에서 →BADL과 IADL 모두 병용투여군이 단독투여군 대비 점수의 감소폭이 유의하게 적었다(p<0.05).
NPI-F와 NPI-D는 단독투여군에서 10점 가량 증가했지만 병용투여군은 대부분의 행동장애들이 거의 변화 없이 억제됐고 그 차이는 유의했다(p<0.05). 또한 병용투여군의 경우 오히려 호전되는 양상을 보였다.
12가지 비정상 행동 중 무관심, 자극과민, 걱정, 우울, 초조 등의 증상들이 NPI를 잘 반영하는데, 연구에서 이러한 증상들이 잘 조절됐다.
기저 MMSE 수치에 따른 인지기능의 변화를 확인한 결과 경도의 인지기능 장애를 보이는 MMSE 18~20점군은 단독투여 시 병용투여 대비 12, 24개월 째 MMSE 감소가 유의하게 크게 나타났다(p<0.05).
ADAS-cog, IADL 역시 경도의 인지기능 장애 환자에서 MMSE와 동일한 결과를 보였다.
NPI-F 및 NPI-D는 병이가 진행된 환자군에서는 유의한 차이가 없었지만 상대적으로 정상에 가까운 시기에서의 결과가 좋았다. 결과적으로 경미한 AD나 경증의 인지기능 및 행동장애 등이 예상되는 환자에서 초기부터 적극적으로 병용투여를 하는 것이 환자의 인지 및 행동장애를 호전시키거나, 악화를 지연시켜 예후에 도움이 될 것으로 보인다.
또한 시간이 경과함에 따라 결국 중증의 AD로 진행하게 되는데, 이에 MMSE 10점 이하의 중증의 AD로까지의 진행에 소요되는 시간을 비교했을 때 병용투여군은 113개월, 단독투여군은 55개월로 2배 가량 길었다.
결론
Donepezil과 choline alphoscerate 병용요법은 donepezil 단독요법에 비해 MMSE 18점 이상의 초기 AD 환자에서 우수한 결과를 나타냈으며 비록 유의한 차이는 아니지만 진행된 AD에서도 수치상의 개선을 보였다. 따라서 조금이라도 기능이 좋을 때 초기부터 적극적인 병용요법을 하는 것이 추천된다. 단 투약 용량이 국내의 실정과 차이가 있으므로 이를 고려해야 한다.
Discussion
패널
권기훈 세종병원, 김인수 김포우리병원, 목진호 김포우리병원
문종현 순천향대 부천병원, 박종현 순천향대 부천병원, 변민석 세종병원
송경선 뉴고려병원, 안재흥 한도병원, 정문영 순천향대 부천병원
정영일 김포우리병원, 조성윤 뉴고려병원, 조태구 세종병원
권기훈: Choline alphoscerate 용량은 1,200mg으로 유지하면서 bid로 투여하기 위해, 2T, 1T로 처방해도 무방한가?
신동성: 그렇게 투여하는 분들도 있는 것으로 알고 있다.
권기훈: Tid는 환자의 순응도가 확실히 낮다
신동성: Donepezil을 처방하려면 MMSE가 26점 이해야 한다. 과거 choline alphoscerate가 출시됐을 때는 더 까다로웠고, donepezil은 적응증이 완화됐음에도 불구하고 여전히 처방에 저항이 있다. 오히려 choline alphoscerate이 사용에 부담이 덜 한 것 같다. 두 약제의 병용요법이 우수한 효과를 보이는 결과가 발표됐으므로 적극적인 치료를 고민해야 한다. 하지만 donepezil 10mg 투여는 부작용 우려로 투여에 부담이 되는 경우가 있다.
좌장(김범태): Donepezil과 choline alphoscerate을 병용 투여하시는지? 아니면 donepezil만 단독 투여하시는지?
변민석: 주로 병용 투여하며 donepezil은 보통 5mg으로 시작한다. Donepezil을 수면 전에 투여하므로 choline alphoscerate를 이때 같이 투여하는 것도 좋은 방법인 것 같다.
정영일: 약물이 흡수돼 그 농도가 일정하게 유지돼야 원하는 약효가 나타난다고 생각한다.
김인수: 경험상 경증의 인지장애가 동반된 환자에서 은행 추출물 성분제와 choline alphoscerate 등을 병용 투여할 경우 결국 악화되긴 하지만 일정 수준 호전 경과를 보인다. 또한 donepezil은 MMSE 등을 주기적으로 추적해야 하므로 번거롭다. 그래서 보통 뇌졸중 후 경증의 인지장애가 있는 환자들에게 은행 추출물 성분제와 choline alphoscerate을 병용 투여한다.
문종현: 저는 choline alphoscerate를 과거부터 많이 사용해왔다. 두부 외상이나 두개 내 출혈 환자들이 만성으로 진행할 경우 혈압조절, aspirin 그리고 간질 약제 등 외에 추가로 도움을 줄 수 있는 약제가 많지 않다. 따라서 인지기능 장애나 부분 마비가 있는 경우 choline alphoscerate을 투여한다. 신경외과 의사들은 donepezil을 초기부터 투여하지는 않는 것 같다. 인지기능 장애 등에 대한 연구는 신경과 등에서 많이 진행되고 있다. 신경과에서는 기본적으로 환자가 처음에 내원하면 MMSE, GDS 등을 시행한다. 앞선 연구에서는 10mg을 투여했지만, 현재 보험기준에서는 5mg으로 시작해 4~6주 동안 부작용 등을 확인하고 증량할 것을 권고하고 있다.
조성윤: 사실 급성기의 입원 환자들은 필수적으로 이런 종류의 약제들을 사용하는 경우가 대부분이다. 인지기능에 문제가 있어 MMSE를 시행했을 때, 현저한 문제가 있는 경우에는 donepezil을 추가하는 경우도 있지만 보통 그런 경우는 많지 않다. 또 기억력 저하를 주소로 내원해 AD가 의심되는 경우 처음에는 donepezil 단독으로 투여하는 경우가 많아 choline alphoscerate는 고려하지 않았는데, 병용 투여하는 것이 도움이 될 것으로 보인다. 게다가 외래에서 진료할 때 환자의 이상행동보다 기억 등 인지기능에 집중하는 경향이 큰데 이 연구에서 정신적인 부분에도 그 효과를 확인한 점은 고무적인 것 같다.
좌장(김범태): Choline alphoscerate는 콜린 에스테라아제(choline esterase) 억제제와 마찬가지로 신경전달물질인 아세틸콜린을 최대한 활성화시키는 개념이다. 뇌에서 콜린을 저장하는 가장 큰 창고는 무명질(substantia innominate)로 기저핵(basal ganglia) 바로 옆에 위치한다. 대부분의 신경계 약제들은 신경전달물질에 관여하므로 기저에 위치한 이곳에 자극을 주어 뇌의 피질 쪽으로 신경전달을 활성화시킨다. 활성화 기전에 두 약제를 동시에 투여함으로써 상승작용(synergy)이 나타난다고 생각한다.
송경선: 소뇌 등의 수술 환자들에게 은행 추출물 성분제를 투여한 후 극적으로 개선된 증례들을 몇 차례 경험한 이후로 많이 투여하고 있으며, 은행 추출물 성분제와 choline alphoscerate 병용요법도 많이 시행하고 있다. 급성기 뇌졸중 환자가 내원하면 주사제가 있는 oxiracetam와 같은 뇌대사 개선제를 정주 하다가 식이가 가능하면 경구 약제로 변경해 사용하고 있다.
안재흥: 장기간 침대에 누워있던 환자의 경우 donepezil 같은 약제를 사용하기보다 현재 상태를 유지하는데 그치는 경우가 많다. 거의 잠만 자던 환자로 MMSE를 시행했을 때 치매에 해당해 donepezil을 사용했는데 이후에 스스로 식사까지 할 수 있게 호전된 적이 있다. 따라서 좀 더 적극적으로 MMSE를 시행해 donepezil을 투여하는 시도를 할 필요도 있는 것 같다.
정문영: 현재, 앞서 언급한 기저핵을 자극해서 인지를 호전시키는 연구가 많이 진행되고 있다. Choline alphoscerate의 경우 아세틸콜린의 전구체로 작용하므로 DBS(deep brain stimulation)를 시행할 때 같이 투여하면 연구에 도움이 될 것 같다고 생각한다.
좌장(김범태): 경도의 인지기능 장애를 보이는 AD와 CVD가 동반된 환자에서 choline alphoscerate와 donepezil 병용요법의 조기 적용이 인지기능 및 행동장애의 악화를 유의하게 억제할 수 있다는 논리와 임상 경험에 대해 토론을 했다. 이 연구에서 사용된 용량과 실제 임상에 다소 차이가 있지만 환자에게 최대한 도움을 줄 수 있는 다양한 방안을 연구해 나가야 할 것으로 보인다.