난소암 환자의 예후를 향상시키기 위해서는 상복부에 전이된 종양을 제거하는 것이 무엇보다 중요하다. 재발했을 경우, 환자에 따라 수술적 치료와 항암화학요법을 고려할 수 있으며 항암화학요법은 백금계 약물에 대한 감수성에 따라 구분해서 진행된다. CALYPSO 연구를 통해 유효성 및 안전성이 입증된 PLD(PEGylated Liposomal Doxorubicin)는 백금계 약물에 저항성을 보이는 환자뿐만 아니라 감수성을 보이는 환자에서도 권장되고 있다. 난소암 치료의 효과적인 치료 전략을 수술적 접근과 항암화학요법으로 나눠 살펴봤다. <편집자 주>
난소암 치료 시 상복부 종양 감축술의 유효성
상복부 종양 감축술의 생존율 향상 효과
난소암 치료 시 상복부에 전이된 종양은 최적의 종양감축(optimal cytoreduction)을 달성하는데 가장 큰 방해인자로 여겨져 왔고, 환자의 장기 생존율을 저하시키는 요인으로 작용한다. 상복부 종양은 난소에 최초로 발생한 암 조직의 표면으로부터 암세포가 떨어져 나와 복막액을 통해 복막 전체로 퍼져나가 발생하게 된다. 주로 양측 결장 옆 고랑(paracolic gutter), 우측 횡격막, 장간막 등으로 전이되며 호흡 운동에 의해 복막액이 시계방향으로 순환하면서 난소암 세포가 침착된다. MSKCC(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 및 Mayo Clinic에서는 난소암 환자의 약 70%가 상복부 종양을 가지고 있으며 그 중 중증 상복부 종양을 가지는 경우가 40%에 달하는 것으로 보고했다.
난소암 환자에서 최적의 종양 감축 효과를 얻고 예후를 향상시키기 위해서는 상복부 종양을 제거하는 것이 무엇보다 중요하다. 문헌 자료에서는 상복부 종양 감축술이 특별한 합병증 없이 시행될 수 있고 예후를 향상시키는 것으로 보고했다. 실제 난소암 환자를 대상으로 적극적인 상복부 종양감축술을 시행받은 환자군의 생존율이 유의하게 높은 것으로 나타났다(p<0.001, Obstet Gynecol 2006;107:77-85) (그림 1).
또 다른 연구에서 262명의 난소암 환자를 대상으로 상복부 종양 감축술(upper abdominal debulking surgery)의 효과를 비교 분석한 결과, 수술을 시행한 환자군이 수술을 시행하지 않은 환자군에 비해 최적의 종양 감축 효과가 53~82%로 높은 반면, 수술과 관련된 합병증은 큰 차이를 보이지 않았다(Gynecol Oncol 2006;103: 1083-90). 또한 광범위한 상복부 종양 감축술을 시행한 환자군이 표준 치료군에 비해 최적의 종양 감축효과를 보인 비율이 유의하게 높았고 전체 생존 기간(OS; overall survival)을 1년 정도 연장시키는 것으로 보고됐다. 국내 난소암 환자를 대상으로 진행된 연구에서도 상복부 종양 제거술이 생존율을 높이는 결과를 보였다.
상복부 종양 감축술 부위
일반적으로 상복부 종양 감축술은 횡격막, 간, 담낭, 비장, 췌장, 위, 상복부 림프절 등을 포함해 진행되며 수술의 접근을 용이하게 하기 위해 충분한 부위를 노출시키고 수술 주위 조직의 철저한 박리(dissection)를 통해 장기의 움직임을 원활하게 만드는 것이 중요하다. 또한 혈관의 주행이나 종양이 잘 발생하는 부위에 대한 이해도 중요하다.
상복부 종양은 우측에는 횡경막, Morison’s pouch, 간, 담낭, 간문부(porta hepatis)에 주로 발생하며 좌측에는 횡경막, 비장, 위장, 췌장, 소낭(lesser sac), 복강 동맥(celiac trunk)에 주로 발생한다.
- 우측 상복부 종양 감축술: 우측 횡격막에 전이된 경우가 가장 흔하며, 횡격막 복막절제술 외에 필요시 횡격막절제술을 시행한다. 담낭과 간문부를 덮고 있는 복막인 간십이지장 인대(hepatoduodenal ligament)에 종양이 발생하면 담낭적출술과 간십이지장 인대 절제술을 함께 시행한다. 간동맥, 간문맥, 총담관이 지나가는 부위인 간문부는 윈슬로우 구멍(foramen of Winslow)을 기준으로 접근할 수 있다. 수술 시 신장, 부신, 대정맥, 십이지장에 손상을 주지 않도록 주의해야 하며 절제된 횡격막은 대개 실크 봉합사를 이용해 단속 봉합(interrupted suture)한다.
- 좌측 상복부 종양 감축술: 소망(lesser omentum)을 제거하고 위장을 아래로 견인하면 췌장과 소낭으로 접근할 수 있다. 복강 림프절에 병변이 있을 경우 림프절과 함께 소낭을 절제하고 대망, 비장, 원위부 췌장에 모두 병변이 있을 경우 이를 한꺼번에(en bloc) 절제한다. 원위부 췌장은 스테이플러 봉합만으로는 유출이 생기기 쉬우므로 실크 봉합사로 보강해 줘야 한다.
결론
난소암 환자에서 최적의 종양 세포 감소 효과를 얻기 위해 상복부 종양 감축술을 병행할 필요가 있다. 이는 특별한 합병증 없이 환자의 예후를 향상시킬 수 있으며 다양한 과의 전문의가 함께 협업하는 다학제적 접근을 통해 수술 결과를 극대화시킬 수 있다.
항암화학요법
난소암으로 진단받으면 근치적(curative) 목적으로 수술이나 항암화학요법을 시행하고 이후 재발할 경우에는 고식적(palliative) 목적으로 2, 3차의 수술 또는 항암화학요법을 시행하게 된다. 재발성 난소암 환자는 재발 시기에 따라 백금계 약물에 불응성(4주 이내), 저항성(1~6개월), 부분적 감수성(6~12개월), 완전한 감수성(12개월 이후)을 보이는 환자로 구분할 수 있다.
난소암은 치료 목적이 근치적 또는 고식적인지에 따라 치료 일정, 효과, 내약성을 다르게 고려해야 한다. 근치적 치료가 목적인 경우에는 치료 일정이나 내약성 보다 치료 효과에 중점을 두어야 하며 재발에 의한 고식적 치료가 목적인 경우에는 치료 일정의 편리성이나 내약성을 보다 중요하게 고려하고 질병을 효과적으로 조절할 수 있는 약물을 선택해야 한다. 또한 재발성 난소암 환자 중 백금계 약물에 저항성을 보이는 환자는 삶의 질, 감수성을 보이는 환자는 생존에 좀 더 중점을 두고 치료를 진행한다.
- 백금계 약물에 저항성을 보이는 환자: 재발성 난소암 환자는 재발 시기에 따라 백금계 약물에 저항성, 감수성 등으로 구분되지만 결국에는 모두 저항성을 나타내게 된다. 백금계 약물에 저항성을 보이는 환자에서는 비백금계 약물인 liposomal doxorubicin, paclitaxel, topotecan, gemcitabine을 사용할 수 있는데 무작위 대조 연구 결과에 의하면 비백금계 약물에 대한 반응률은 10~15%이며 무진행생존율(PFS; progression-free survival)과 OS는 각각 3~4개월, 12개월로 확인됐다. 비백금계 약물의 병용요법이 순차적인 단독요법에 비해 우월한 효과를 보이지는 않았다. AURELIA 연구를 통해 bevacizumab이 표준 항암화학요법에 비해 반응률이나 PFS를 높이는 것으로 나타났다.
- 백금계 약물에 감수성을 보이는 환자: CALYPSO 연구에서는 백금계 약물에 감수성을 보이는 재발성 난소암 환자를 대상으로 carboplatin에 PLD(pegylated liposomal doxorubicin) 또는 paclitaxel을 병용투여한 후 그 효과를 비교했다. 이미 2상 임상연구를 통해 carboplatin+PLD 병용투여의 효용성 및 안전성이 입증됐고 대규모 무작위 연구를 통해 topotecan이나 gemcitabine 대비 PLD의 우월성이 확인됐으므로 이를 근거로 CALYPSO 연구가 진행됐다.
연구 결과, 약물 치료의 조기 중단율은 carboplatin+PLD 군에서 15%, carboplatin+paclitaxel 군에서 22%였고 평균 PFS는 carboplatin+PLD 군에서 11.3개월, carboplatin+paclitaxel 군에서 9.4개월이었으며 OS는 양 군이 유사했다. 이상 반응의 경우 과민증, 탈모, 신경병증은 carboplatin+paclitaxel 군에서 현저히 많이 발생했고, 수족증후군이나 점막염은 carboplatin+PLD 군에서 좀 더 많이 발생했다.
- 백금계 약물에 부분적 감수성을 보이는 환자: 항암화학요법을 시행한지 6~12개월 후에 재발한 백금계 약물에 부분적 감수성을 보이는 난소암 환자의 경우 PLD 투여를 고려할 수 있다. CALYPSO 연구에서 백금계 약물에 부분적 감수성을 보이는 환자 344명을 대상으로 carboplatin+PLD와 carboplatin+paclitaxel의 효용성과 안전성을 평가한 하위군 분석을 진행했다. 그 결과 평균 PFS가 carboplatin+PLD 군에서 9.4개월, carboplatin+paclitaxel 군에서 8.8개월로 유의한 차이를 보였고(p<0.001)(그림 2), 대부분의 이상 반응은 carboplatin+ paclitaxel 군에서 현저히 많이 발생했으며 수족증후군은 carboplatin+PLD 군에서 더 많이 발생했으나 중증 수족증후군은 양 군에서 동일하게 1명씩 발생했다.
- 삶의 질: CALYPSO 연구에서는 기저치 대비 3, 6, 9, 12개월째 EORTC QoL-QC 30 및 OV 28을 이용해 난소암 환자의 삶의 질을 측정했으며 NCI-CTCAE를 이용해 약물 독성을 평가했다.
그 결과 신체 기능이나 전반적 건강 상태에서 carboplatin+paclitaxel 군 대비 carboplatin+PLD 군이 이점을 보였다.
- 가이드라인: 재발성 난소암 치료에 사용되는 약물을 분석한 미국 자료에 의하면 carboplatin이 가장 높은 비율로 사용되고 있었으며 PLD의 사용률은 최근 들어 급증한 것으로 나타났다. NCCN 가이드라인에서는 백금계 약물에 감수성을 보이는 환자에서는 carboplatin+PLD 병용요법을 카테고리 1로 권고하고, 백금계 약물에 저항성을 보이는 환자에서는 PLD 단독요법 또는 bevacizumab+PLD 병용요법을 권고하고 있다. 일반적으로 백금계 약물에 저항성을 보이는 환자에서는 비백금계 약물의 단독투여, 부분적 감수성을 보이는 환자에서는 PLD에 carboplatin 또는 trabectedin의 병용투여, 완전한 감수성을 보이는 환자에서는 carboplatin에 PLD, gemcitabine, paclitaxel 등의 병용투여가 권장된다.
결론
현재 PLD는 백금계 약물에 저항성을 보이는 환자에게 주로 처방되고 있는데 다양한 연구를 통해 PLD의 효용성이나 안전성이 충분히 입증됐으므로 백금계 약물에 부분적 감수성을 보이는 환자에서의 처방 비율도 점차 높여갈 수 있을 것이다.
Discussion
송재윤 고려의대
이근호 가톨릭의대
이택상 서울의대
주웅 이화의대
지용일 인제의대
홍진화 고려의대
좌장(김대연): 수술 전 항암화학요법(neoadjuvant chemotherapy)의 시행 여부와 재발 시 환자에 따라 수술적 치료 또는 항암화학요법을 선택하는 기준이 궁금하다.
이근호: 최근 수술 전 항암화학요법의 시행이 많아지고 있고, 기관에 따라 상이하나 30~50% 정도 시행하고 있는 것으로 보여진다. 재발 시에는 시기에 따라서 1년 미만에는 항암화학요법을, 이후에는 수술적 치료를 우선적으로 고려하고 있다.
이택상: 일반적으로 고령 환자에서는 수술 전 항암화학요법을 먼저 시행하고 항암제에 대한 치료 반응 및 환자의 순응도를 확인한 후 수술적 치료를 고려한다. 재발 환자의 경우 CT 상으로 국소 병변이 확인된 경우에는 수술적 치료가 우선 고려돼야 하지만, 여러 장기로 전이된 경우에는 수술적 치료가 도움이 될 수 있을 지를 영상검사로 판단하는데 한계가 있다.
주웅: 전이된 부위가 간문부처럼 출혈 위험도가 높은 부위일 때는 항암화학요법을 고려한다. 향후 상복부 전이에 대한 바이오마커가 개발된다면 수술적 치료 또는 항암화학요법을 선택하는 데 많은 도움이 될 것 같다.
좌장(김대연): 재발한 경우 완치율은 어느 정도인지?
이근호: 재발 시에도 1차 항암화학요법을 사용하는 경우에는 중증도의 반응률은 다시 재발하며 완치로 이어지는 경우는 무척 드물다. 최근 개발되는 표적치료가 이것을 극복할 수 있을 것으로 기대된다.
장석준: 1~2% 정도로 매우 낮지만 완치가 불가능하다고 보지는 않는다.
주웅: CALYPSO 연구는 1차 평가 지표를 PFS로 설정했는데 연구 결과에 PFS와 OS 결과가 모두 포함된 이유가 궁금하다.
이택상: 재발성 난소암 환자를 대상으로 진행된 연구이므로 1차 평가 지표를 PFS로 설정했고, 이 환자들을 추적 관찰해 OS에 대한 결과를 추가로 도출한 것으로 보인다. 하지만 최종 OS에 대한 데이터를 얻기 위해서는 추가적인 연구가 필요할 것이다.
김성훈: 해당 차수 이후에 사용되는 약물을 모두 조절할 수는 없기 때문에 최종 OS에 대한 데이터를 얻기는 쉽지 않다.
주웅: 1차 약물로 사용되기 위해서는 OS 데이터가 필요하다.
장석준: MITO 연구에서 carboplatin+ paclitaxel과 carboplatin+PLD를 1차 약물로 사용했을 때 효과에 차이가 없는 것으로 나타났다. 개인적으로 백금계 약물에 완전한 감수성을 보이는 환자에서도 상황에 따라 PLD를 사용할 수 있다고 보는데 특히 탈모나 말초 신경병증에 민감한 환자에서 고려할 수 있을 것이다.
김성훈: 백금계 약물에 완전한 감수성을 보이는 환자에서는 삶의 질보다 근치를 목적으로 치료하기 때문에 독성을 감소시키기 위한 목적으로 PLD를 선택하는 것은 아직 어려운 것 같다.
좌장(김대연): 무종양 기간(tumor-free interval)이 중요할 것 같은데 재발 시점을 정하는 기준이 있는지?
이근호: 얼마나 자주 검사를 시행하는지에 따라서 무종양 기간이 달라질 수 있으므로 대부분의 임상시험에서는 미리 검사 기간을 정해 놓아야 한다. 증상을 비롯해 여러가지 검사법을 통해 확진이 됐을 때 재발에 대한 치료를 시작하게 된다.
김성훈: 재발된 시점과 2차 항암화학요법을 시작하는 시기에는 차이가 있다. 항암화학요법은 CT나 PET 상으로 종양이 관찰된 경우 시작한다. 종양 표지자는 봉와직염 등에서도 상승할 수 있으므로 상대적으로 신뢰도가 떨어진다.
송재윤: 항암화학요법을 진행하기 위해서는 종양 표지자만으로는 부족하고 영상 소견을 통한 확진이 필요하다.
좌장(김대연): 영상 진단 소견이 나온 시점은 대개 12개월이 지난 후이므로 치료에 한계가 있다.
김성훈: 항암화학요법에 의한 이상 반응 중 점막염은 가글만으로도 어느 정도 해결이 되고 neomucosal activator 등의 약제도 효과를 보이는 것으로 알고 있다. 이에 반해 수족증후군은 증상을 완화시킬 수 있는 적절한 약물이 없어 환자 관리에 어려움이 있다.
홍진화: PLD는 보통 40mg을 투여하고 있는데 일단 수족증후군이 발생하면 감량하더라도 피부가 전체적으로 다 벗겨지기 전까지는 증상이 호전되지 않는 것 같다.
송재윤: 병동에 수족증후군 환자가 있으면 다른 환자들에게도 심리적인 영향을 미치게 된다.
좌장(김대연): PLD에서 문제가 되는 말초 신경병증이나 수족증후군의 발생 가능성에 대해 치료 전 환자에게 미리 설명하면 대부분 큰 불만을 나타내지 않는다.
이택상: 아직도 많은 의사들이 백금계 약물에 1년 이상의 완전한 감수성을 보이는 환자에서는 carboplatin+paclitaxel을 재투여하는 경우가 많은데 그 이유가 궁금하다.
주웅: 선택할 수 있는 약물이 제한적이기 때문이다.
이택상: Carboplatin+paclitaxel을 재투여한 후 다시 재발한다면 그때는 platinum 저항성으로 진행되므로 나머지 약물들도 보험 급여 인정하에서 사용할 수 없지 않나?
장석준: 그런 경우 PLD를 단독투여할 수 있지만 2차부터 carboplatin+PLD를 사용한 경우에는 3차로 PLD를 단독투여할 수 없기 때문에 대부분 2차 약물로 carboplatin+paclitaxel을 선택하는 것 같다.
좌장(김대연): 재발성 난소암 치료의 효과적인 치료 전략을 수술적 접근과 항암화학요법으로 나눠 살펴보고, 관련된 내용으로 토론을 진행했다. 오늘 논의된 내용들이 난소암 치료에 도움이 되길 바라면서 마치도록 하겠다.