처음 adalimumab을 0주에 160mg, 2주에 80mg, 4주에 40mg, 6주에 40mg, 8주에 40mg을 피하주사하고 10주에 Mayo score를 재평가하였다. 이 시점에서 시행한 대장내시경은 (그림 2)와 같았으며, 재평가한 Mayo score에서 Stool frequency 1(1-2 stools more than normal), Rectal bleeding 0 (No blood seen), Endoscopic findings 1(Mild disease: erythema, decreased vascular pattern, mild friability), Physician’s global assessment 1(Mild)으로 total score 3점으로 판단되었다. 그러므로 임상적 관해에 도달하지는 못했지만 임상적 반응(Mayo score가 최초 투여시점 보다 30%이상 감소하고 3점 이상 감소, Rectal bleeding subscore가 0점)이 있고, 점막치유(Endoscopy subscor가 1점)가 있는 것으로 평가되어 adalimumab을 현재까지 지속투여하고 있다.
2006년 infliximab은 궤양성 대장염 치료에 항 TNF 생물학적 제제로는 처음으로 승인되었다. 이 승인 배경에는 중등도-중증의 궤양성 대장염 환자에서 infliximab의 관해유도와 관해유지 효과를 무작위 대조연구를 통해 확인한 ACT 1, 2 임상시험의 결과가 있다.1 총 728명의 중등도-중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 하였으며 ACT-1 임상시험에는 corticosteroid ± thiopurine에 반응이 없었던 환자가 포함되었고 ACT-2 임상시험에는 corticosteroid ± (thiopurine + 5-ASA)에 반응이 없었던 환자가 포함하였다. 이 연구에서 infliximab 투약군은 위약군에 비교하여 임상호전과 관해, 점막 치유, corticosteroid-sparing effect에서 우수하였다. 또한 54주까지 관찰기간 동안 대장적출술을 받을 확률이 infliximab 투약군은 위약군에 비교하여 유의하게 감소하였다2. 2012년 다른 항 TNF 생물학적 제제인 adalimumab이 전통적인 치료에 불완전한 반응을 중등-중증 활동성 궤양성 대장염 환자 치료에 승인되었는데 승인 배경이 되는 연구가 ULTRA 1과 ULTRA 2 임상시험이다. ULTRA 1 임상시험은 8주까지 위약군과 비교하여 adalimumab의 용량별 (80/40, 160/80) 임상효과를 비교한 후 오픈라벨로 52주까지 대조군 없이 adalimumab의 임상효과를 평가한 연구이다.3 그러나 ULTRA 2 임상시험은 8주까지 한가지 용량 (160/80)의 adalimumab 임상효과를 위약군과 비교한 후, 52주까지 대조군을 유지하면서 adalimumab과의 임상효과를 비교 평가했다는 차이가 있다. 또한 ULTRA 2 임상연구에는 이전 항 TNF 생물학적 제제에 노출된 환자군이 포함(40%)되어 있어 항 TNF 초치료 환자군과 항 TNF 경험군을 나누어 분석할 필요가 있다.4 ULTRA-2 임상연구의 결과를 요약한다면 다음과 같다.4
첫째, 임상적 관해는 8주째 adalimumab 치료군에서 16.5%와 위약군 9.3% (P=0.019), 52주째 adalimubmab 치료군에서 17.3%와 위약군 8.5% (P=0.004)로 각각 의미 있는 차이가 있었다. 8주째와 52주째 모두에서 지속적인 관해를 보이는 경우도 adalimumab 치료군에서 8.5%와 위약군 4.1% (P=0.047)로 의미 있는 차이를 보였다.
둘째, 임상적 호전은 8주째 adalimumab 치료군에서 50.4%와 위약군 34.6% (P<0.001), 52주째 adalimubmab 치료군에서 30.2%와 위약군 18.3% (P=0.002)로 각각 의미 있는 차이가 있었다. 8주째와 52주째 모두에서 지속적인 임상적 호전을 보이는 경우도 adalimumab 치료군에서 23.8%와 위약군 12.2% (P<0.001)로 의미 있는 차이를 보였다
셋째, 점막치유는 8주째 adalimumab 치료군에서 41.1%와 위약군 31.7% (P=0.032), 52주째 adalimubmab 치료군에서 25%와 위약군 15.4% (P=0.009)로 각각 의미 있는 차이를 보였다.
항 TNF치료의 경험이 없는 군을 분석해 보면 임상적 관해는 8주째 adalimumab 치료군에서 21.3%와 위약군 11% (P=0.017), 52주째 adalimubmab 치료군에서 22%와 위약군 12.4% (P=0.029)로 각각 의미 있는 차이가 있었으며 이는 전체 환자군 보다 전반적으로 높은 반응율을 보인다고 할 수 있었다. 52주째 항 TNF치료의 경험이 없는 경우 임상적 관해의 NNT (number needed to treat)가 11, 임상적 호전의 NNT가 8로 분석되었다.
그렇다면 ACT1, 2 임상연구와 ULTRA1, 2 임상연구를 토대로 궤양성 대장염 환자치료에 어떤 약제가 더 우수하다고 할 수 있을까? 표1과 표2에 각각의 연구결과를 정리해 보았다. 일견 보기에 임상적 관해율의 절대적 차이만을 비교한다면 adalimumab의 성적이 infliximab보다 열등해 보인다. 그러나 서로 다른 임상연구 결과를 비교하기 위해서는 다음과 같은 점이 고려되어야 한다.
첫째, adalimumab 임상시험에서 Mayo score는 마지막 3일간의 대변 횟수와 직장 출혈의 가장 나쁜 점수로 계산되었지만 infliximab 임상시험에서는 마지막 3일간의 평균 점수로 계산되었다. 둘째, infliximab 임상시험은 모두 생물학 제제에 초치료인 환자를 대상으로 하였지만 adalimumab 임상시험은 약 40%에서 infliximab 치료경험이 있는 환자를 포함하고 있다. 이러한 임상시험 디자인과 환자군의 차이가 두 임상시험간의 결과를 직접적으로 비교하는데 한계점을 보인다.
최근 궤양성 대장염 환자에서 항 TNF 생물학 제제의 효과를 메타 분석하는 논문들이 발표되고 있다. Thorlund 등은 adalimumab과 infliximab간의 간접적 비교에 대한 메타 분석의 결과를 보고하였는데, infliximab이 8주째 임상적 관해유도와 임상적 호전 그리고 점막치유에서 통계학적으로 보다 효과적으로 보이지만 52주간의 유지치료에서 효과는 비슷하다고 평가하였다.5
▲ [표1] ACT 1, 2 임상시험 결과 요약
▲ [표2] ULTRA 1, 2 임상시험 결과 요약
Reference
1. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, Travers S, Rachmilewitz D, Hanauer SB, Lichtenstein GR, de Villiers WJ, Present D, Sands BE, Colombel JF. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2462-76.
2. Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, Esser D, Wang Y, Lang Y, Marano CW, Strauss R, Oddens BJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lichtenstein GR, Present D, Sands BE, Sandborn WJ. Early mucosal healing with infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2011 Oct;141(4):1194-201
3. Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, D'Haens G, Hanauer S, Schreiber S, Panaccione R, Fedorak RN, Tighe MB, Huang B, Kampman W, Lazar A, Thakkar R. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut. 2011 Jun;60(6):780-7
4. Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W, Colombel JF, D'Haens G, Wolf DC, Kron M, Tighe MB, Lazar A, Thakkar RB. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2012 Feb;142(2):257-65
5. Thorlund K, Druyts E, Mills EJ, Fedorak RN, Marshall JK. Adalimumab versus infliximab for the treatment of moderate to severe ulcerative colitis in adult patients nave to anti-TNF therapy: an indirect treatment comparison meta-analysis. J Crohns Colitis. 2014 Jul 1;8(7):571-81
원문
Adalimumab Induces and Maintains Clinical Remission in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis
출처
GASTROENTEROLOGY 2012;142:257265
Abstract
BACKGROUND & AIMS: Adalimumab is a fully human monoclonal antibody that binds tumor necrosis factor (TNF)-α. Its efficacy as maintenance therapy for patients with ulcerative colitis has not been studied in a controlled, double-blind trial.
METHODS: Ulcerative colitis long-term remission and maintenance with adalimumab 2 (ULTRA 2) was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy of adalimumab in induction and maintenance of clinical remission in 494 patients with moderateto-severe ulcerative colitis who received concurrent treatment with oral corticosteroids or immune suppressants. Patients were stratified based on prior exposure to TNF-α antagonists (either had or had not been previously treated with antiTNF-α) and randomly assigned to groups given adalimumab 160 mg at week 0,80 mg at week 2, and then 40 mg every other week or placebo. Primary end points were remission at weeks 8 and 52.
RESULTS: Overall rates of clinical remission at week 8 were 16.5% on adalimumab and 9.3% on placebo (P=.019); corresponding values for week 52 were 17.3% and 8.5% (P=.004). Among antiTNF-α nave patients, rates of remission at week 8 were 21.3% on adalimumab and 11% on placebo (P=.017); corresponding values for week 52 were 22% and 12.4% (P=.029). Among patients who had previously received anti-TNF agents, rates of remission at week 8 were 9.2% on adalimumab and 6.9% on placebo (P=.559); corresponding values for week 52 were 10.2% and 3% (P=.039). Serious adverse events occurred in 12% of patients given adalimumab or placebo. Serious infections developed in 1.6% of patients given adalimumab and 1.9% given placebo. In the group given adalimumab, 1 patient developed squamous cell carcinoma and 1 developed gastric cancer.
CONCLUSIONS: Adalimumab was safe and more effective than placebo in inducing and maintaining clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis who did not have an adequate response to conventional therapy with steroids or immunosuppressants.
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