골전도를 위한 스캐폴드를 제공하고, 골유도를 위한 성장인자를 갖고 있으며, 골형성을 위한 골전구세포를 모두 함유한 골대체재라면 모두가 바라는 제품일 것이다. 하지만 현재 이 모두를 만족하는 골대체재는 없다. 때문에 임상의들은 현재 사용 가능한 대체 물질들을 각각의 특성에 맞게 사용하고 있다. 이 중 골형성 단백질(BMP)은 골유도 기능이 있다고 밝혀진 이후, 골형성 및 골치유에서의 역할에 대해 활발한 연구가 진행되고 있는 물질이다.

오사카의대(Osaka University) 타카시 카이토(Takashi Kaito) 교수는 이날 ‘BMP Signaling Pathway and Its Implication on Bone Regeneration’이라는 BMP의 골재생과 관련한 자료를 심도있게 소개하여 주목을 받았다.

카이토 교수는 “14개의 BMP 분자 중 BMP-2, 4, 6, 7, 9이 강력한 골형성 능력을 가지고 있다. 이 중 콜라겐 기질을 가진 BMP-2는 척추 유합의 골이식 대체물로 개발됐다”고 운을 뗀 뒤 “그러나 몇 가지 합병증이 BMP-2의 사용과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 암 위험을 제외한 이 모든 합병증은 염증, 공간적으로 제어되지 않는 BMP의 전달, 그리고 골세포의 활성화로 분류할 수 있다”고 말했다.

이어 골절 치유 단계에 따른 골형성 시 BMP의 영향을 설명했다. 골형성은 손상된 뼈를 골절 전 상태로 복구하기 위한 복잡하고 순차적인 일련의 과정들을 포함한다. 염증 단계에서는 부러진 뼈 주변과 내부에 혈종이 형성된다. 혈종에서 방출된 혈소판, 염증세포, 화학적 매개체는 혈관 신생을 촉진하고 골아세포를 모집한다. 다음 연골 내 형성 단계에서는 혈관 신생이 강화되고 중간엽세포가 연골과 뼈로 분화되는 것이 관찰된다. 마지막 리모델링 단계에서는 파골세포의 골 재흡수와 조골세포의 골형성 기능간의 결합으로 치유골은 점차 부상 전 형태와 강도로 돌아간다.

카이토 교수는 이러한 골절 치유 단계에서 “BMP는 혈관 신생, 색소 분화, 골형성 분화에 영향을 미쳐 연골과 골형성을 유도한다. 연골 내 골형성 단계에서 BMP/Smad 경로는 중간엽세포의 골 분화와 골형성에 대한 조절에 중요한 역할을 한다”며 “중간엽세포의 표면에서 type I/II BMP 수용체 complex에 BMP가 결합한 후, type II 수용체는 인산화되어 type I 수용체를 활성화시킨다. 그런 다음, 세포 내에서는 Smad 1/5/8의 인산화(Regulatory Smad, R-Smad)가 이루어져 활성화된 R-Smad는 Smad 4와 함께 뼈 형성 유전자 발현 및 뼈 형성을 조절하는 신호 전달을 할 수 있다”고 설명했다. 이어 “BMP 수용체 활성화는 또한 p38, JNK 및 MAP kinase의 활성화에 의해 골분화와 골형성을 강화하는 non-Smad 신호 전달을 유도할 수 있다”고 덧붙였다.

또한 BMP는 파골세포와 조골세포의 커뮤니케이션에 중요한 역할을 하며, 뼈의 리모델링에도 상당한 영향을 미칠 뿐만 아니라 골세포의 BMP 수용체를 통해 직접적으로 파골세포의 분화를 활성화한다고 전했다.

카이토 교수는 “BMP는 직접적 혹은 간접적으로 골아세포를 활성화시키며, BMP에 의해 유도된 골아세포 분화는 골세포/골아세포에 대한 RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand)의 발현을 강화시킨다. 이는 골세포의 수용체 RANK에 결합하여 골세포에 있는 RANKL의 증식, 분화 및 활성화를 간접적으로 촉진한다”고 말했다.

이어 “고용량의 BMP 치료가 항상 이들 모두에 동등하게 영향을 주지는 않는다. 이는 골형성 경로의 각 단계는 양성적 조절과 음성적 조절에 의해 미세 조정되기 때문”이라고 했다.

카이토 교수는 BMP에 의한 효율적이고 안전한 뼈 재생을 위한 두 가지 전략을 소개했는데, 하나는 BMP에 대한 약물 전달 시스템의 개선이며, 다른 하나는 BMP 신호전달 경로에서 음성적인 피드백 시스템 제어였다.

그 예로 hydroxyapatite(HA)의 표면에 코팅된 합성 폴리머에서 BMP-2의 지속적인 방출이 낮은 농도의 BMP로 뼈 재생을 향상시킬 수 있음을 보여줬다는 연구 결과와 함께, HA와 β-TCP/hydrogel(NOVOSIS® Putty)의 복합 재료와 BMP-2가 척추 사이 디스크 공간에 뼈 재생을 형성하며, BMP와 관련된 부작용을 감소시킨다는 연구 결과를 소개했다.

카이토 교수는 BMP 신호 경로에서 부정적인 피드백 시스템을 제어하기 위해 3가지 접근법을 시도했다고 전했다. 첫 번째 접근법은 세포 외 BMP 길항제의 작용을 약화시키는 것이며, 두 번째 접근법은 BMP/Smad 신호 전달에 대한 세포 내 음성적 피드백에 대한 억제, 세 번째는 BMP와 Wnt 신호 전달 사이의 crosstalk 억제였다.

카이토 교수는 “BMP-2는 염증, 연골 내 뼈 형성 및 뼈 리모델링을 포함한 모든 골절 치유 과정에서 중요한 역할을 한다. 뼈 형성은 여러 신호 전달 경로 사이에서 양성 및 음성 조절과 crosstalk에 의해 미세 조정된다. BMP 신호 전달 경로에 대한 음성 조절 시스템에 대한 개입은 BMP-2에 의한 효율적이고 안전한 뼈 재생을 위한 촉망되는 옵션 중 하나”라고 강조했다.

분당서울대병원 현승재 교수는 ‘Clinical Experience of Low Dose rhBMP2 for Posterior Lumbar Fusion Surgery’를 주제로 한 발표를 통해 국내 시판되고 있는 BMP-2 기반의 골대체재에 대한 실제 경험을 소개했다.

현 교수는 먼저 “여러 연구를 통해 BMP-2 투여에 의한 합병증이 BMP-2 투여량과 상관관계가 있다고 보고됐다”며 “Lytle과 그의 동료들은 BMP의 용량이 2mg/level을 초과했을 때 뼈 유합률이 증가하지 않는다는 것을 발견했다. 따라서 관련 합병증을 최소화하면서 최적의 유합률을 얻을 수 있는 최소 유효량(minimally effective dose, MED)을 찾는 것이 좋을 것으로 여겨졌다”고 운을 뗐다.

이어 “(Lytle 등은) 뼈 유합과 합병증의 비율이 BMP의 용량에 따라 유의미한 차이가 없고, 뼈 유합을 위한 가장 낮은 최소 유효량이 1.28mg/level으로 낮다는 것을 발견했다”고 덧붙였다.

이와 관련하여 국내에서 사용하고 있는 다양한 BMP-2 제품에 대해 설명하고 관련 임상 결과도 소개했다. 그 중에서도 시지바이오의 노보시스®(NOVOSIS®)는 특이적으로 E.Coli 기반의 재조합 단백질을 생산하고 있으며, HA granule을 운반체(carrier)로 사용하고 있다.

현 교수는 “1 level 또는 2 level TLIF 또는 PLF의 경우, 보통 국소 뼈와 함께 0.1-0.5mg의 BMP-2를 사용한다. 다분절 유합술을 시행할 때는 일반적으로 국소 뼈 및 동종 뼈 이식과 함께 3mg BMP-2를 사용한다"고 말했다.

관련한 실제 임상 경험도 공유했다. 요추 변형 환자 사례에서 해당 환자는 다른 병원에서 여러 차례 허리 수술을 받았지만, 밸런스가 흐트러지고 가관절 양상을 보여주어 L4에 척추 절골 재수술(Revision of pedicle, subtraction osteotomy)을 시행했다. 수술 3일, 5개월, 10개월 후 연속 CT 촬영 이미지에서 BMP-2를 한쪽 면에만 두었는데, BMP가 삽입된 오른쪽 부분은 대조되는 다른 부분과 비교하였을 때 매우 견고한 뼈 유합을 보여주었다. 3년 6개월이 경과된 후 추적 관찰한 환자의 방사선 사진에서도 BMP-2가 적용된 부분은 특히 매우 견고한 수술 후 뼈 유합이 이루어졌다. 임상 결과를 살펴보면, 견고한 뼈 유합이라는 우수한 임상 결과를 얻을 수 있었으며, 환자는 수술 후 통증이 사라졌고 다리 마비도 상당 부분 개선되어 외부의 도움 없이 혼자서 걸을 수 있었다.

현 교수는 “문헌에서 요추 유합에 있어 BMP-2의 최저 MED는 1.28mg/level이었다”며 “BMP-2 약물 관련 합병증 및 의료비를 최소화하면서 최적의 유합률을 얻을 수 있는 최소 유효량을 찾아내는 것이 앞으로도 중요한 과제가 될 것”이라고 전했다.

지금까지 척추 유합술의 과거, 현재, 그리고 미래를 살펴보았다. 척추 유합술은 환자의 삶의 질을 상당 부분 개선할 수 있는 중요한 수술 방법으로 여겨져 안전하고 합병증이 없으면서도 골유합률을 높이기 위한 방법을 찾기 위한 다양한 시도가 이루어져 왔다. 더불어 술식의 변화, 높이확장형 케이지의 개발과 더불어 BMP-2 제제 등 생물학적 골대체재들의 개발이 많은 변화를 가져오면서, 척추 유합술 치료 패러다임의 변화를 주도하게 되었다.

앞으로도 척추 유합과 관련된 다양한 연구가 이루어져 지금보다 더욱 긍정적인 예후를 가능하게 하고, 환자들이 남은 삶을 건강하게 영위할 수 있는 방안을 모색할 수 있기를 기대해 본다.