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탁월한 혈압 강압 효과 및 부작용 적어 … 환자 삶의 질 개선NO 분비 통한 혈관 이완 … 장기간 고혈압 치료서 역할 기대

베타차단제 특집

최근 기존의 베타차단제와 달리 새로운 기전의 베타차단제 ‘네비레트(성분명 nebivolol)’가 출시돼 관심이 높아지고 있다. 베타차단제는 CV 질환의 치료에 있어 그 효용성에 대해 끊임없이 논쟁이 벌어지고 있는 약물. 때문에 국내에 새롭게 등장한 베타차단제가 기존 제제들의 단점을 얼마나 보완하고, 어떠한 역할을 할 지 관심이 모아질 수밖에 없는 상황. 이에 최근 전문가들이 모여 논의한 바를 소개한다. <편집자 주>

좌장

김효수 서울의대 교수

그 동안 베타차단제는 β1 선택적 차단제 즉, 심장 선택적 차단제로써 명목을 유지해왔으나, 최근에는 carvedilol과 같은 α, β 차단제나 nebivolol과 같은 NO 활성 베타차단제 등이 등장하며 그 영역이 다채로워지고 있다. 특히, nebivolol은 NO 생성 효과가 뛰어나고, 베타차단제 특유의 혈관수축 효과가 거의 없는 혈관이완 베타차단제라는 점에서 흥미를 유발하는 제제이다. 이에 이 자리에서는 nebivolol의 고혈압 치료에서의 역할과 유효성 및 안전성과 관련한 혈역동학적 특징, 만성 심부전 치료에서의 역할에 대한 발표 등을 듣고, 이야기를 나눠보도록 하자.

Role of nebivolol in the treatment of hypertension

현민수

순천향대 교수Nebivolol은 새로운 3세대 베타차단제로써 다른 베타차단제와 차별화된 특성을 지닌다. 미국 FDA에서 2004년 고혈압 약으로 승인 받은 데 이어, 2006년에는 심부전에 대해서도 적응증을 넓혔다.

Nebivolol의 작용기전에 따른 특징

Nebivolol은 베타차단 작용 외에도 혈관내피세포에서 nitric oxide (NO) 분비를 촉진하는 특성을 지닌 약물이다. 이러한 효과는 혈류역동학적인 효과로 이어져 혈압을 낮추고, 내약성을 호전시킨다고 알려져 있다.

Nebivolol은 levo-nebivolol과 dextro-nebivolol 의 이성질체로 구성되어 있다. 다른 베타차단제와 유사한 기전으로 혈압 및 심박동수 감소 효과를 나타내는 데는 dextro-nebivolol이 주로 작용한다. levo-nebivolol은 dextro-nebivolol과 더불어 혈관내피세포에서 NO의 분비를 촉진시킨다. 그 결과 전신 혈관 저항과 혈압을 감소시킬 뿐만 아니라, 일회심박출량(stroke volume)과 심박출량(cardiac output)을 증가시켜, 장기와 말초 혈류를 증가시키는데, 이 점이 다른 베타차단제와 차별된 nebivolol의 효과로 여겨진다. nebivolol은 이러한 L-arginine NO pathway를 통하여 혈관 이완 효과를 나타낸다. 이는 NO synthase 활성화 과정을 통하여 혈관내피세포에서 NO를 생성하고, 그로 말미암아 GTP가 cGMP로 바뀌고, 그 결과 혈관 평활근 세포 이완이 이루어 진다. NO 활성화의 지표로 알려져 있는 forearm blood flow(FBF) 증가의 측정을 통하여 nebivolol과 atenolol을 비교한 연구 결과, atenolol 정맥주사는 FBF에 영향을 미치지 않은 반면, nebivolol 정주는 용량의 증가에 따른 FBF의 선형 증가를 나타내었다. 이는 nebivolol이 베타차단제의 대표격인 atenolol이 지니지 않은 endothelial dependant NO분비 효과를 지니고 있음을 보인 결과라 여겨진다. endothelial dependant NO 분비를 억제하는 L-nitro monomethyl-arginine(L-NMMA)을 nebivolol과 동시에 투여한 경우 FBF의 증가가 나타나지 않은 연구 결과를 통하여 nebivolol의 작용기전이 endothelial dependant NO 분비 임을 증명한 연구도 보고된 바 있다. 또한 다른 연구에서는 nebivolol, atenolol 및 위약을 비교하여 각각의 약물을 endothelial dependent pathway에 작용하는 acetylcholine과 동시에 투여한 경우, nebivolol 투여군에서는 다른 약물투여군에 비하여 FBF가 증가했지만, endothelial independent pathway에 작용하는 sodium nitroprusside를 동시에 투여한 경우에는 세군 모두에서 FBF가 증가하였다. 이 연구는 nebivolol의 효과가 endothelial dependent pathway에 기인한다는 다시 한번 확인한 결과이다(그림 1).

endothelial dependant NO 분비를 통한 nebivolol의 효과

비록 소규모이기는 하나 nebivolol 효과에 관한 다양한 연구 결과가 보고된 바 있다.

Nebivolol이 전신적 산화 스트레스를 감소시킬 것이라는 가설하에 산화 스트레스의 지표로 여겨지는 8-iso-PGF2α의 배출량을 nebivolol과 위약을 투여한 건강 지원자들을 비교하여 24시간 소변에서 측정한 연구 결과, nebivolol 투여군에서 8-iso-PGF2α 는 위약군에 비하여 24% 감소되었고, 이는 통계적으로 유의하였다. 이는 nebivolol이 전신적 산화 스트레스를 감소 효과가 있음을 시사하는 연구 결과이다.

또한 apo-E 결핍 쥐를 대상으로 nebivolol과 위약을 투여한 후 대동맥에서 죽상경화성 플라크의 양을 비교한 결과, nebivolol 투여군에서 위약 투여군에 비하여 유의한 플라크 양의 감소가 보고되었다. 이는 nebivolol의 항죽상경화 효과를 보이는 연구 결과이다. nebivolol의 항죽상경화 효과를 다른 베타차단제인 carvedilol 및 위약과 비교하기 위하여 콜레스테롤 투여 토끼에서 각각의 약물 투여 후 죽상경화 병변을 측정한 결과, 위약에 비하여 cavedilol 투여군의 죽상경과 병변이 유의하게 감소하였고, nebivolol 투여군에서는 carvedilol 투여군 보다 더 의미 있는 죽상경과 병변의 감소가 관찰되었다. 이는 nebivolol의 탁월한 항죽상경화 효과를 확인한 결과이다.

또한 nebivolol, carvedilol, propranolol을 투여한 후 혈소판 응집억제 효과를 비교한 연구에서 nebivolol은 다른 두 약제에 비해 유의한 혈소판 응집억제 효과를 나타내었다.

Nebivolol의 특징적인 베타차단효과

Nebivolol은 베타차단제 가운데 베타-1 선택성이 강한 것으로 알려져 있다. 혈압 강하 효과는 강력하여, nebivolol 5mg투여시 atenolol 100mg에 상응하는 강압 효과가 보고된 바 있다(그림 2).

뿐만 아니라 nebivolol은 다른 베타차단제에 비하여 negative inotropic potency가 낮아, 심박동수 감소로 인한 부작용이 적을 것으로 기대된다. 운동 시 유발되는 심박동수 증가 차단 효과가 다른 베타차단제 보다 적어, 이는 nebivolol 5mg 투여시 atenolol 25mg과 비슷한 수준이다. 위의 내용을 종합하면 nebivolo은 강한 강압효과를 나타내면서, 부작용의 발생이 적은 베타차단제로 생각된다.

Nebivolol의 강압효과는 다양한 계열의 고혈압 약제들과 비교하여 보고된 바 있다. nebivolol 5mg을 하루 1회 투여한 경우를 nifedipine 서방정 20mg을 하루 2회 투여한 경우와 비교한 결과, 이완기 혈압이 90mmHg 미만으로 감소한 환자들의 비율이 nebivolol군에서 54%, nifedipine군에서 42%로 통계적으로 유의한 nebivolol의 효과가 보고된 바 있다.

또한 안지오텐신전환효소억제제인 enalapril 10mg과 비교하여, 이완기 혈압이 90mmHg 미만이거나 10mmHg 이상 감소하는 비율을 평가한 연구에서도 nebivolol의 효과는 더 탁월하였다. 안지오텐신수용체차단제인 losartan 50mg과 비교한 연구에서도 통계적으로 유의한 치료 반응률을 나타내었다(그림 3).

따라서 nebivolol은 기존의 여러 계열의 고혈압 약제들 보다 강압효과 측면에서도 장점을 지닌 약물로 여겨진다.

결론

Nebivolol은 고혈압 환자에게 투여시 탁월한 강압 효과를 나타내어 다른 계열의 약물에 뒤지지 않는 효과를 나타내었으며, 기존의 베타차단제가 지니고 있었던 부작용이 개선된 약물로 평가된다. 특히 혈관내피세포 기능을 보존하고, NO 분비를 통한 혈관을 이완 하는 특성을 지니므로, 장기간의 고혈압 치료에 유익한 역할을 하게 될 것이 기대된다. 그러나 지금까지 발표된 연구가 소규모였다는 제한점을 지니므로, 향후 nebivolol의 장점을 확인하기 위한 대규모 연구 결과가 필요할 것으로 사료된다.

Nebivolol Haemodynamic profile with efficacy & safety

구본권

서울의대 교수Nebivolol은 기존의 베타차단제와는 달리 NO와 연관된 혈관이완작용으로 심장의 혈역동학적 상태를 보존하거나, 호전시키는 독특한 특성이 있고, 부작용이 비교적 낮은 새로운 베타차단제이다.

Nebivolol의 혈역동학적 특징

Nebivolol은 기존의 β1 선택적 베타차단제와 비교하였을 때, 심장박출량(stroke volume; SV)를 증가시켜, 심박수 감소에도 분당 심장 박출량(cardiac output; CO)을 유지할 수 있으며, 혈관이완작용을 통해 전신 혈관 저항성을 감소시키고 이완기 기능을 증가시키는 효과들도 있다. 이러한 효과들은 환자 수는 많지 않지만 잘 계획된 연구들에 의해서 증명되었다.

먼저, nebivolol의 혈역동학적인 특징은 건강한 지원자들을 대상으로 atenolol과 비교한 연구를 통해 확인할 수 있다. 이 연구 결과, atenolol군은 심박동수가 떨어지고 negative inotropic effect로 좌심실 구혈률이 감소하는 경향을 보이고 전신 혈관 저항성은 약간 증가하는 경향의 전형적인 베타차단제의 패턴을 보였다. 반면, nebivolol군은 심박동수 감소 효과는 상대적으로 더 미미하고, 심박동수를 감소시킴에도 불구하고, SV가 증가함에 따라 CO가 증가하고, 좌심실 구혈률도 다소 증가시키며, 전신 혈관 저항성은 atenolol 보다 유의하게 감소시켰다(그림 4).

고혈압 환자의 이완기 기능을 nebivolol군과 atenolol군으로 나누어 관찰한 연구에서는 deceleration time이 atenolol군은 증가한 데 반해, nebivolol군은 감소하여 수축기 기능뿐만 아니라 이완기 기능도 호전시킬수 있음을 시사한다.

이완기 심부전이 있는 환자들에게 휴식 상태와 peak exercise에서 nebivolol 또는 atenolol을 투여했을 때 약물 투여 전 수치와의 변화를 살펴보면, nebivolol군에서 cardiac index 감소가 훨씬 적었고, 전신 혈관 저항성은 감소시키는 효과를 확인할 수 있었다. Peak exercise 상태임에도 불구하고 atenolol군은 cardiac index가 감소하는데 nebivolol은 그러한 효과가 거의 없었다. Stroke volume index도 nebivolol군이 더 유의하게 증가하고, 전신 혈관 저항성, pulmonary wedge pressure 모두 atenolol군보다 더 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 이를 통해 nebivolol이 이완기 심부전 환자의 휴식 상태나 peak exercise 상태 모두에서 atenolol 보다 (혈역동학적으로) 더 우월한 효과를 보임을 알 수 있다. 이러한 효과는 건강한 지원자뿐만 아니라 이완기 심부전 환자, 울혈성 심부전 환자에서도 나타났다.

이밖에 nebivolol은 비교적 최근에 개발된 베타차단제인 bisoprolol 보다도 유의하게 말초 혈관 저항성을 감소시키는 연구 결과도 발표한 바 있다. 이러한 이중 효과를 통해 nebivolol은 기존의 베타차단제의 단점들은 적은 반면, 일부 말초 혈관 저항성이나 SV는 호전시키는 독특한 혈역동학적 특징을 보여주고 있다.

Nebivolol의 항고혈압 효과와 내약성

Nebivolol은 흡수는 빠르고, 치료효과 범위는 용량에 비례한다는 약동학적 특징을 가지고 있다. 반감기는 약 24시간이며, 약물 투여 후 2일째 평형상태에 이른다. 약효가 연령이나 성별에 따라 변하지 않고, 간에서 대사되지만 병용하는 약들과의 주의할만한 상호작용도 보이지 않는다. 대사체들이 대부분 간에서 대사되기 때문에 신부전 환자에서는 저용량 사용이 권고되고, 간부전이나 간기능 이상이 있는 환자들에서는 투여가 제한되어 있다.

Nebivolol의 trough-to-peak ratio (T/P ratio)는 매우 높아서 하루 1정으로 지속적인 항고혈압 효과를 나타낸다.

베타차단제의 주요 부작용으로 알려진 발기부전, 혈당 증가, 콜레스테롤 증가 등은 실제 임상에서 베타차단제의 사용을 주저하게 만드는 요인이다.

그러나 nebivolol은 기존의 베타차단제에 비해 이러한 반응이 거의 없거나, 매우 미미하였다. Atenolol 100mg을 3개월 동안 투여한 군과 nebivolol 5mg을 3개월 동한 투여한 군의 이상반응 비교에서, nebivolol군은 20%, atenolol군은 41%로 나타나 nebivolol군이 절반 가량 낮은 것을 볼 수 있었다. Nebivolol과 metoprolol을 비교한 연구에서 nebivolol군은 metoprolol군 보다 약간 높거나 비슷한 정도의 반응률을 나타냈고, 약제에 대한 부작용의 발생은 metoprolol보다 낮고 위약군과 거의 비슷한 수준을 보였다.

또 nebivolol 5mg은 ACEI인 enalapril 10mg보다도 더 높은 반응률을 보였고, 내약성은 모두 우수하였다. 흔히 사용되는 칼슘길항제인 amlodipine과의 반응률 비교에서도 결과는 유사하게 나타났다. 반면, 이상반응은nebivolol군 보다 amlodipine군이 거의 두 배 가량 많았는데, 부종, 두통의 빈도에서 nebivolol군이 유의하게 낮았다(그림 5).

Losartan과 nebivolol을 12주 동안 투여한 환자들을 비교한 연구에서도 nebivolol군은losartan에 비해 (연구 초기, 6주, 12주째) 발기부전 빈도가 증가하지 않는 것으로 나타났다.

환자가 약으로 인해서 불편함을 느끼는 삶의 질적인 측면에서도 nebivolol군은 losartan과 거의 동등한 결과를 보여주었다.

기존의 베타차단제는 중성지방, HDL-C 수치, 혈당 수치가 많은 변화를 보인다. 하지만 nebivolol은 투여하기 전과 투여 후 lipid profile에서 HDL-C 수치가 약간 감소하는 것을 제외하고는 변화가 없는 것으로 나타났다. 고혈압 환자에서 혈당 수치와 총 콜레스테롤 수치를 nebivolol군과 위약군으로 나누어 비교한 연구에서는 4주 후 연구 초기, 위약군, nebivolol군에서 거의 변화가 없었다. 콜레스테롤 수치도 연구 초기, 투여 4주 후 위약군과 nebivolol군에서 거의 변화가 없었다. 따라서 대사적인 측면에서도 내약성이 우수함을 알 수 있었다. 고혈압 환자에서 중성지방의 변화도 nebivolol 투여시 약간 증가하는 경향을 보이나 nebivolol을 8주, 12주 사용했을 때와 nifedipine 8주, 12주 사용했을 때의 변화를 보면 양 군간에 거의 차이가 없었다.

요약하면 nebivolol의 dual mechanism에 의해 cardiac haemodynamics를 보존하거나 호전시키고, 반응률을 비교적 높게 유지할 수 있고, 부작용은 기존의 베타차단제보다 적은 베타차단제임을 알 수 있다.

결론적으로 nebivolol은 기존의 선택적인 베타-1 수용체 차단제와 다른 새로운 세대의 약물로서 항고혈압효과, 심부전에 대한 효과, 혈관이완작용을 통해 환자의 삶의 질을 개선시키고, 양호한 부작용 발생 수준을 보임으로서 환자의 삶의 질을 개선시킬 것으로 기대되는 약물이라 할 수 있다.

Role of Nebivolol in the treatment of chronic heart failure

전동운

일산공단병원 교수울혈성 심부전은 나이가 많을수록 점점 발생률이 증가하게 된다. 가이드라인에 의하면 울혈성 심부전에 베타차단제가 권고되는데, 실제로 베타차단제를 사용하는 비율은 36% 정도 수준으로, 대부분 이뇨제, ACEI를 많이 사용하고 베타차단제는 부작용이 우려되어 덜 사용되는 경향이 있다. 그러나 베타차단제는 가이드라인상에서도 level of evidence A로 허혈성 또는 비허혈성 심부전에 ACEI를 포함한 표준 치료법에 추가해서 치료하라고 권고하고 있는 정당성이 있는 약물이다.

SENIOR 연구의 참여 국가는 주로 유럽 국가들이며, 70세 이상의 고연령 환자로 6개월 이내에 좌심실 구혈률이 35% 이하이거나 1년 이내 울혈성 심부전으로 입원 치료력이 있는 환자들을 대상으로 하였다. 일차종결점은 모든 원인으로 인한 사망률 및 심혈관계 질환으로 인한 입원의 복합적 종결점으로 하였고, 이차종결점은 모든 원인으로 인한 사망률, 모든 원인으로 인한 입원율, 심혈관계 질환으로 인한 입원율 등 여러 가지 포인트와 NYHA class에 의한 functional capacity 및 6분 walking test, 내약성으로 하였다.

연구 디자인은 1~4주 정도 스크리닝 기간을 거친 후 16주 동안 1.25mg에서 10mg까지 용량적정을 하고 추적관찰 후에 분석을 진행하였다.

연구 초기 대상 환자들의 특징은 평균 연령은 76세이고, 환자의 1/3 이상이 좌심실 구혈률 35% 이상이고, 평균 좌심실 구혈률은 36%이었으며, NYHA class상 II~III에 해당되는 환자들이었다. 병용한 약제들은 대부분 ACEI, 이뇨제이었다.

서맥 발생률을 보면, nebivolol 1.25 ~ 5mg까지는 위약군과 차이가 나지 않고, 10mg 용량에서는 다소 높아지는 경향을 보였다. 서맥 발생으로 인한 치료 중단율도 마찬가지로 5mg 용량까지는 위약군과 비슷하다가 10mg 용량에서 다소 증가하였다. CIBIS II, MERIT-HF 및 US Carvedilol 연구 등 종전의 심부전 환자에서의 베타차단제에 대한 연구에서 연구종료시점까지 베타차단제의 목표용량을 사용한 환자의 비율이 42~65% 수준인데 반해, SENIORS 연구에서는 대상 환자들이 더욱 더 고연령군임에도 불구하고 68%의 높은 목표용량 도달율을 보였다(그림 6).

혈당 변화 등 대사적 부작용에 대해서도 당뇨병 환자 및 비당뇨병 환자에 있어서 위약군과 비교하여 차이가 없었다.

연구 결과, 일차종결점인 모든 원인으로 인한 사망률 또는 심혈관질환으로 인한 입원율은 nebivolol군이 위약군과 비교하여 통계학적으로 유의하게 14%의 위험률 감소가 나타났다(p=0.039)(그림 7).

치료 6개월 후부터 효과가 나타나기 시작하여 연구 기간 동안 효과가 지속되었다. 이차종결점인 심혈관계 사망률 또는 심혈관질환으로 인한 입원율도 nebivolol군이 위약군에 비해 통계학적으로 유의하게 위험률이 16% 감소하였다(p=0.027). 세부 그룹 분석에서도 그룹간 유의한 차이는 없었으나, 특히 75세 미만 즉, 70~75세 사이 그리고 여성 그룹에서 좀 더 효과적인 경향을 보였다. 돌연사의 발생비율은 기간도 nebivolol군이 위약군 보다 38%의 위험률 감소를 보였다. Target dose인 10mg을 사용한 nebivolol군과 위약군을 비교해 보면, 모든 원인으로 인한 사망률 또는 심혈관계 질환으로 인한 입원에 이르기까지의 기간에서도 nebivolol군의 위험률 감소가 27% 더 크게 감소하는 것으로 나타났다. 투여 용량별로 나누어 효과를 보았을 때, nebivolol의 target dose인 10mg을 사용한 군에서는 위약군에 비해 지속적으로 사망률 및 이환율에 대한 이점이 나타나는 반면에, 용량이 줄어들수록 그러한 이점이 감소되는 경향을 보였다. 종전의 베타차단제 연구에 맞춰서 좀더 젊고(75.2세) 좌심실 구혈률이 좀더 낮은(35% 이하) 환자들만 따로 분석한 결과, 통계학적으로 유의하게 일차종결점에서 나타난 위험률 감소 정도 보다 훨씬 큰 27%의 감소를 보였고, 모든 원인으로 인한 사망에 이르는 기간 또한 38%의 위험률 감소를 나타냈으며 통계학적으로 유의하였다(슬라이드 28). 종전의 베타차단제를 사용한 심부전 연구와 유사한 환자 그룹의 결과와 거의 필적한 결과를 보여주었다.

좌심실 기능부전을 동반한 울혈성 심부전 환자에서 nebivolol군은 carvedilol군과 비교하여 필적한 효과를 보여주었다.

결론적으로 SENIOR 연구는 nebivolol이 모든 원인으로 인한 사망률, 심혈관계 질환으로 인한 입원을 통계학적으로 유의하게 감소시키는 효과가 있음을 증명하였으며, 이차적인 효과에 대해서도 이로운 경향을 보여주었고, 다른 베타차단제 연구와 비교할 때 nebivolol이 bisoprolol, metoprolol CR 및 carvedilol 등의 다른 베타차단제와 필적할 만한 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한 75.2세 이하의 좌심실 구혈률이 35% 이하인 환자군에서 더욱 더 효과가 있었다. Nebivolol은 단지 2.2%의 환자가 저용량에서 견디지 못하였고, 80% 이상의 대부분의 환자에서 5 mg 이상의 nebivolol 투여에도 전혀 문제가 없는 것으로 보고되었다. 따라서 안전성 측면에서도 nebivolol이 위약과 비교하여 큰 차이가 없는 부작용이 적은 약물이라 할 수 있다.

Discussion

패널

권준

인하의대 교수

김수중

경희의대 교수

하종원

연대의대 교수

좌장 : Nebivolo은 다른 베타차단제보다 베타-1 선택성이 더 높은 약제이다. 그러나 NO를 생성하는 독특한 작용을 통해 혈관이완효과가 있어서 실제로 전신 혈관 저항성을 줄이고 SV는 늘리며, CO을 떨어뜨리지 않고 좌심실 구혈률을 떨어뜨리지 않는, 다른 베타차단제와 조금 다른 혈관이완제로써 특장점이 있는 것 같다. 또한 혈압 강하 효과가 상당히 강력하여 nebivolol 5mg이 atenolol 100mg과 동등하고, amlodipine 10mg과 동등한 효과를 가진다. 이는 혈관이완효과가 함께 작용하여 훨씬 강력한 효과를 발현한다고 생각한다. 혈역동학적인 효과가 혈관 저항성을 줄이고 CO을 떨어뜨리지 않기 때문에 심부전 환자에게 더욱 더 효과적일 것으로 추정되는데, SENIOR 연구에서 좌심실 구혈률이 35% 정도, 75세 정도인 환자군에서 사망률 감소효과를 나타냈다. 이 외 각자의 견해에 대해 이야기해주시길 부탁드린다.

하종원 교수 : nebivolol을 혈관이완작용이 있는 베타차단제라고 하는데, 오히려 혈관이완제 중에 베타차단작용이 있는 약물이 아닌가 하는 느낌이 들 정도로 혈관이완작용이 상당히 강조된 약제라는 생각이 든다. SENIOR 연구에서 인상 깊었던 점은 좌심실 구혈률이 감소되어 있는 심부전에서는 이미 여러 베타차단제 즉, carvedilol, bisoprolol을 이용한 연구에서 모두 positive 결과로 현재 임상적으로 많이 사용되고 있는데, 좌심실 구혈률이 유지된 환자에서도 nebivolol이 positive 결과를 보인 것은 흥미로웠다.

한가지 궁금한 점은 베타차단제 사용 고려시 주저되는 환자군중 하나가 천식이고 흔히 발생하는 부작용이 발기부전인데, 강의에서는 발기부전 발생률이 losartan과 비슷하였다. 다른 베타차단제와 대비시 발기부전을 줄 일 수 있거나 호전시킬 수 있는 잠재적인 혈관이완작용이 있는데, 혹시 발기부전의 빈도를 ARB같은 다른 계열의 약제가 아니라 같은 계열의 다른 베타차단제와 비교한 자료가 있으면 nitric oxide매개 혈관 이완효과가 훨씬 더 있음을 강조할 수 있지 않을까 생각한다. 구본권 교수의 강의 중 궁금한 점은 심초음파 검사를 통해 이완기 기능이 개선되었다는 자료에 대해서다. nebivolol이 다른 베타차단제에 비해 심박동수 감소 효과가 약하므로 즉, 다른 베타차단제 투여에 비해 심박동수가 좀더 높을 가능성이 있는데, 베타차단제를 투여하고 나서 좋아졌다는 parameter들이 모두 심박동수와 관련이 있는 것이어서, 심박동수에 의존적이지 않은 intrinsic myocardial property를 나타낼 수 있는 parameter를 측정했다면 좀 더 이완기 기능이 nebivolol을 통해 좋아졌음을 확인할 수 있지 않았을까 하는 아쉬움이 남는다. 이러한 이론적인 효과의 증명을 보완한다면 실제 임상에서 장점으로 다가올 수 있을 것으로 보며, 전동운 교수께서 발표한 것처럼 좀 장기적인 연구가 필요하겠다는 의견에 공감한다. 여러 가지 대사적 측면 즉, 콜레스테롤 수치 변화 등에 대한 결과가 좋긴 하지만, 짧은 기간 동안만의 결과이기 때문에 최소한 수 년 동안 진행한 결과가 나온다면 더 좋을 것 으로 생각된다.

구본권 교수 : 실제 atenolol보다 nebivolol이 심박동수를 떨어뜨리는 효과가 훨씬 적은 것이 사실이다. 수축기 기능을 본 parameter들 모두 개선되었고, 이완기 기능을 본 여러 가지 parameter들 중 atenolol과 유의하게 차이가 있는 것은 하나의 parameter밖에 없었기 때문에 이완기 기능호전에 대한 부분에 대해서는 향후 더 많은 연구결과들을 통해 확인되어야 할 것이다.

좌장 : 1~3개월 치료 후 혈당 수치, 콜레스테롤 수치가 변화가 없었다는 결과가 있었는데, 좀더 장기간 치료했을 때 변화가 있을 수도 있다고 보는 것은 기우라 생각한다.

하종원 교수 : ACEI나 다른 연구에서 당뇨병 발생 예방에 대한 연구를 보면 그 효과가 단기간에 나타난 것이 아니라 몇 년 뒤에 차이가 나타나기 때문에, 이 약이 급성 치료로 사용되는 약제가 아니니까 장기적인 데이터가 있다면 훨씬 더 우려를 불식할 수 있다고 본다.

좌장 : ACEI, ARB가 당뇨병 발생을 예방한다는 것은 대사적으로 영향을 미치는 것이 아니고, 췌장 세포가 RAS에 의해서 스트레스를 받을 수 있고 fibrosis될 수 있고, apoptosis 받을 수 있는 biology 때문이지 직접적으로 혈당수치에 영향을 준 것은 아니기 때문에 metabolic parameter에 대한 영향은 약물을 사용해 봐야 알 수 있다고 보고, 수 년 후에 당뇨병 발생률에 대한 것은 또 다른 기전 즉, NO가 분비되어 혈관이완작용을 유지해서 내피세포의 저산소증, 손상을 예방하는 것이 될 수 있지만, 단기간 대사적 영향이 좋거나 나쁘다는 것은 대부분 2~3개월 데이터로 충분히 이야기할 수 있다고 본다.

전동운 교수 : 하종원 교수께서 지적하신 내용 중에 좌심실 구혈률이 보존된 심부전 환자에 대한 연구에서 환자수가 좀더 많았으면 좋았겠다고 생각하는데, 어쨌든 SENIOR 연구의 세부그룹 분석을 보면 전체 대상 환자의 1/3 정도에서 35%가 넘는 환자들이며, 또한 70~75세인 환자들 그룹에서 환자수가 조금 적긴 하지만 확실히 사망률, 이환율에 대한 이점이 있었다. 이 자체만으로도 좌심실 기능이 보존된 경중등도의 이완기 심부전 환자에서도 효과가 있을 것이라 본다. 다른 ARB, ACEI도 증명하지 못했던 효과이니까 의미가 있다고 본다.

좌장 : SENIOR 연구에서 sample size는 얼마나 되나?

전동운 교수 : 각 그룹당 약 1,000명 정도 된다.

좌장 : 각 군당 1000명을 30개월 동안 추적 관찰하였는데, 규모가 CIBIS II 등의 연구와 비교하면 얼마나 되는지? 심부전에 대한 nebivolol의 evidence로 SENIOR 연구가 유일한가?

권준 교수: Nebivolol이 일단 NO 매개 혈관이완작용이 있기 때문에 고혈압 약제로는 요즘 많이 기피하는 베타차단제에 비해서는 전체 사망률을 감소시키고 효과가 있어서 훨씬 좋은 약이라고 생각한다. 심부전 치료에 있어서는 SENIOR 연구 하나가 발표되었는데, 이 연구 결과를 어떻게 해석해야 할 지 다소 애매한 점이 있다. 기존의 COPERNICUS 연구 등에서의 결과와 비교해볼 때 본 연구의 결과는 기대치에 미치지 못한 것 같다. 물론 기존의 연구들 대부분이 단기 연구로 좋은 결과가 과장되어 나타날 수 있는 반면에 본 연구는 장기 연구로 이러한 과장이 나타날 가능성이 낮아 이것이 결과 차이에 영향을 미칠 수도 있다고 본다. 더구나 고령 환자에서의 장기 연구이기 때문에 이 또한 그 결과 차이에 기여하지 않았나 생각된다. 그런데 기존의 연구와 SENIOR 연구의 나이를 맞춘 하위그룹의 비교 분석에서는 비슷한 결과를 보였다. 이를 달리 해석하면 Nebivolol이 나이가 많은 고령군에서는 젊은 환자군에 비해 좋은 임상 결과를 보이지 못했다고 해석할 수도 있지 않겠나 생각된다. 향 후 좀 더 많은 임상 연구가 필요할 것으로 사료된다.

전동운 교수 : 연령이 매우 높은 그룹에서는 일반적으로 볼 때 사망률이 높을 수 밖에 없을 것이고, SENIOR 연구의 경우 기존의 베타차단제 연구들에 비하여 평균 연령이 10 년 정도 더 많으므로, 기존의 연구와 이 연구에서의 베타차단제인 nebivolol을 단순 비교하는 것은 무리가 있다고 본다. 오히려 대상환자수가 적은 단점이 있긴 하지만 기존의 베타차단제 연구의 환자 그룹에 맞춘 세부 그룹 분석 결과는 전혀 손색이 없었다.

좌장 : 비교적 젊고, 중증 심부전인 환자들만 세부그룹 분석을 하였을 때 위험률 감소가 38%였다. COPERNICUS 연구에서도 비슷한 결과를 보였는데 이를 어떻게 평가하나?

권준 교수 : CIBIS II 연구는 평균 63세의 중증 심부전 환자들이었고, COPERNICUS 연구도 연령에 따라 하위그룹 분석을 한 것으로 알고 있는데 크게 차이가 없는 것으로 기억한다.

좌장 : 나머지 그룹이 매우 고연령의 좌심실 기능이 남아 있어서 효과가 두드러지지 않았다고 생각되는데?

전동운 교수 : 다른 연구들은 평균 연령이 60세 중반인데, SENIOR 연구는 76세라 10년 이상 차이가 난다. 그러므로 당연히 같을 수가 없다고 생각한다.

김수중 교수 : Nebivolol이 NO 매개 혈관이완효과가 있는 새로운 베타차단제임은 믿어 의심치 않는다. 베타차단제의 임상적 적응증을 말할 때 베타1 수용체 선택성을 상당히 많이 강조해 왔었으며, 기존의 대부분의 긍정적인 임상연구 결과들은 베타 1 선택성과 관련된 경우가 많았다. Nebivolol이 NO와 관련하여 혈역동학적으로 좋게 만들어 줄 수 있는 약제라고 했는데 이에 대한 cardiac index 데이터들을 뒷받침해 줄 수 있는 소규모 임상 연구들이 발표되었다고 하지만, 실제 임상에 적용하기에는 아직 부족하다고 생각이 든다. NO 관련 효과를 가진 약제로서, 흔히 베타차단제의 적응증들 중에 하나가 허혈성 심장질환인데, 이 데이터가 제가 알기로는 없는 것으로 알고 있다. 특히 허혈성 심장질환에 대해서는 적응증을 못 받은 것으로 알고 있고. 이러한 쪽의 데이터가 있어야 좀더 베타1 수용체 선택성 및 NO 관련 효과를 강조할 수 있지 않을까 생각된다.

전동운 교수 : 좋은 지적을 해주셨다. SENIOR 연구에서 40% 정도는 이전에 심근경색이 있던 환자들이며, 68 %정도에서는 전에 관상동맥질환을 가졌던 병력이 있었던 환자들이였다. 물론 환자 등록 당시는 안정 상태이지만. 또한 nebivolol이 급성 관상동맥 증후군 발생률을 줄이면서 사망률에 대한 이점이 있지 않았겠느냐라는 언급이 논문 discussion 부분에 있지만, 이에 대한 자료는 없다.

좌장 : SENIOR 연구에서 MI나 심혈관질환 병력을 가진 환자들의 세부그룹 분석은 없었나?

전동운 교수 : 세부그룹 분석이 있으며, 전체 연구대상 환자들중 심근경색 병력이 있는 환자가 약 40% 정도이었다.

김수중 교수 : amlodipine도 enantiomer에 따라서 효과나 부작용을 나누기도 하는데, nebivolol도 enantiomer에 따라 차이가 있나? 효과는 enantiomer에 따라 작용기전이 다른 것으로 되어 있는데.

좌장 : 제가 기억하기로는 양쪽 다 효과가 있는 것으로 알고 있다. 참석하신 여러 선생님들께 다시 한번 감사드리면서 오늘 이 자리가 임상에 많은 도움이 되기를 바라면서 마치겠다. ■

1106-NBT-09-488-O

Nebilet Prescribing information

주성분 : 네비보롤로서 5mg

효능·효과

1. 본태성 고혈압

2. 만성 심부전(경증~중등증의 만성 안정형 심부전이 있는 70세 이상 노인 환자에서 표준치료시 보조치료) 용법·용량

1. 본태성 고혈압

1) 성인: 1일 1회 5mg

2) 신부전 환자: 초회량은 1일 1회 2.5mg을, 필요시 1일 5mg으로 증량한다.

3) 고령자:65세 이상 고령자에서의 초회량은 1일 1회 2.5mg, 필요시 1일 5mg으로 증량. 75세 이상에서는 신중히 투여한다.

2. 만성 심부전

1) 70세 이상 노인: 1일 1회 1.25mg으로 시작, 필요시 1일 1회 2.5 mg, 1일 1회 5 mg, 1일 1회 10 mg 까지 증량, 1일 최대 복용량은 10 mg.

2) 신부전환자: 중증의 신부전 환자에서는 투여하지 않는다.

금기사항

1) 이 약에 과민증 환자

2) 기관지경련, 기관지천식의 병력을 가진 환자

3) 대사성 산증 환자

4) 서맥, 방실블록 환자

5) 급성 심부전, 심인성 쇽 또는 inotropic 치료(정맥주사)를 필요로 하는 대상부전성 심부전 환자

6) 조절되지 않는 심부전환자

7) 저혈압 환자

8) 중증의 말초순환장애 환자

9) 동방차단을 포함한 동기능부전증후군 환자

10) 치료되지 않는 크롬친화 세포종환자

11) 간부전 또는 간기능 손상 환자

12) 임산부 또는 수유부

13) 중증의 신부전을 가진 만성 심부전 환자

14) 갈락토오스 불내성, Lapp 락타아제 결핍증 또는 글루코오스-갈락토오스 흡수 불량 환자: 이 약은 유당을 함유하므로 다음의 환자에 이 약을 투여하지 않도록 한다.

과량투여시의 처치

1) 처치

① 과량투여나 과민성의 경우 환자를 철저히 보호 감독하고 혈당치를 점검한다.

신중투여

1) 만성 장애성 폐장해 환자

2) 치료되지 않은 울혈성 심부전 환자

3) 허혈성 심부전 환자

4) 말초순환장애가 있는 환자

5) 1도 심차단 환자

6) 무저항성 α-수용체 매개의 관상동맥 혈관수축에 기인한 Prinzmetal 협심증환자

7) 갑상선 기능항진증 환자

8) 건선의 병력이 있는 환자

9) 당뇨병 환자

10) 고령자 이상반응 발진, 시력손상, 서맥, AV차단, AV전도지연, 저혈압, 심부전, 간헐성 파행, 두통, 현기증, 호흡곤란, 기관지경련, 가려움증, 홍반성 발진, 부종, 피로감, 발기부전, 혈관신경성 부종

일반적 주의

1) 베타차단제의 연속적 사용은 마취유도 및 삽관시의 부정맥 위험성이 감소된다. 베타차단제의 사용이 수술준비에 방해될 경우 최소한 24시간 전에 베타차단제를 미리 중지해야 한다. 심근 억제를 일으키는 마취제는 주의 관찰한다.

2) 베타차단제는 서맥을 일으킬 수 있으므로 휴식시의 맥박이 50-55bpm으로 떨어지거나 서맥을 일으킬 것으로 판단될 경우에는 용량을 감소시킨다.

3) 베타차단제는 항원에 대한 감수성과 아나필락스 반응의 정도를 증가시킬 수 있다.

상호작용

투여가 권장되지 않는 약물

1) 칼슘길항제

2) Class 1 항부정맥용약

3) 중추작용 항고혈압약. 임부 및 수유부에 대한 투여 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성, 수유 중에는 투여하지 않는다

● 작성년월일 : 2008.12.19 개정연월일 이후에 변경된 내용은 www.gsk-korea.co.kr 에서 확인하실 수 있습니다.

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