최근 MSD '키트루다(성분명 펨브롤리주맙)'가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 가진 고형암 환자에서 정식 사용승인을 받음으로써 면역관문억제제 최초 암종불문 항암제가 됐다.

미국임상종양학회(ASCO)는 면역관문억제제 치료를 위한 바이오마커 검사의 중요성이 높아짐에 따라, 미국병리사협회(The College of American Pathologists, CAP)가 발표한 MMR/MSI 검사 가이드라인을 검토 후 공식 채택했다.

미 FDA는 지난 3월 말 '이전 치료를 받은 후 진행하였고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 수술이 불가능하거나 전이성인 MSI-H 또는 dMMR 고형암 성인 및 소아 환자 치료'에 키트루다를 정식 승인했다.

키트루다는 지난 2017년 5월 FDA로부터 해당 적응증에 대해 조건부 허가를 받은 바 있어, 거진 6년 만에 정식 승인을 받은 것이다.

이번 완전 허가는 2상 임상시험인 KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 및 KEYNOTE-051 연구 결과를 기반으로 했으며, 여기에는 30종 이상의 암에 걸린 성인 및 소아 환자 504명의 데이터가 포함됐다.

이번 FDA 결정은 면역항암제 대해 고형암 유형에 관계없이 바이오마커를 기반으로 이뤄진 최초의 정식 승인이다. 메모리얼 슬로언 케터링 암센터 루이스 디아즈 주니어(Luis A. Diaz, Jr.) 박사는 "이번 승인은 다양한 암에 직면한 특정 MSI-H 또는 dMMR 고형암 환자에서 키트루다의 중요한 역할을 강화한 것"이라며 "이 데이터는 또한 해당 치료를 받을 수 있는 환자를 식별하기 위한 바이오마커 검사의 필요성을 더욱 강조한다"고 말했다.

키트루다의 정식 승인과 맞물려 ASCO는 작년 CAP이 발표한 MMR/MSI 검사 가이드라인을 정식으로 지지한다고 최근 선언했다.

미국에서 가장 신망이 높은 병리학자 단체 중 하나인 CAP은 작년 8월 분자병리학협회(Association for Molecular Pathology) 및 대장암퇴치연합(Fight Colorectal Cancer)과 공동으로 면역관문억제제 치료를 고려하는 환자를 위한 MMR 및 MSI 검사에 관한 지침을 개발해 발표한 바 있는데, ASCO가 패널 토의를 통해 이를 검토하고 학회가 승인한 공식 가이드라인으로 채택한 것이다.

CAP 등은 키트루다 허가에 대한 FDA 발표에 면역관문억제제 치료 적격성 여부를 평가하는 데 사용할 방법에 대한 지침이 누락돼 있다는 데 초점을 맞췄다.

일반적으로 MMR 및 MSI 상태를 알기 위한 방법으로는 면역조직화학검사(IHC), 중합효소연쇄반응(PCR), 차세대염기서열분석(NGS) 등의 검사가 사용되는데, 어떤 검사가 DNA 불일치 복구 결함을 가장 잘 식별할 수 있는가에 대한 해답을 제시하기 위해 근거 기반의 지침을 개발한 것이다.

이 지침은 대장암, 자궁내막암, 위식도암, 소장암 및 기타 유형의 암 환자를 위한 검사법과 DNA 불일치 복구 결함 검사에서 종양변이부담(tumor mutational burden, TMB)의 역할, 린치 증후군(Lynch syndrome) 평가에 대한 지침을 담은 6가지 권고안을 제시했다.

권고안에 따르면, 면역관문억제제 치료를 고려 중인 대장암 환자의 경우, 병리과 의사는 MMR-IHC 또는 PCR 기반의 MSI 검사를 사용해 DNA 불일치 복구 결함을 검출해야 한다. MMR-IHC 또는 PCR에 의한 MSI 검사가 선호되지만, 검증된 NGS 기반의 MSI 검사를 사용할 수도 있다. 단, 이 경우 NGS 기반 MSI 검사는 MMR-IHC 또는 PCR 기반의 MSI 검사와 비교해 동등성을 입증해야 한다(강력 권고).

위식도암 및 소장암 환자의 경우에는 NGS 기반 MSI 검사보다는 MMR-IHC 또는 PCR 기반 MSI 검사를 사용해야 한다. 단 여기에는 식도 편평상피세포암은 포함되지 않는다(강력 권고).

자궁내막암 환자의 경우, PCR 또는 NGS 기반의 MSI 검사보다 MMR-IHC를 사용해야 한다(강력 권고).

대장암, 위식도선암, 소장암, 자궁내막암 이외의 고형암 환자의 경우에도, 병리과 의사는 DNA 불일치 복구 결함 검출을 위한 최적의 접근법이 확립되지 않았더라도 검사를 진행해야 한다. 이때 MMR-IHC, NGS 또는 PCR 기반 MSI 검사의 성능 특성을 주의 깊게 고려해 검사할 특정 암 유형에 대해 분석법을 적절히 검증해야 한다(조건부 권고).

또한 이번 가이드라인은 DNA 불일치 복구 결함을 근거로 면역관문억제제 치료를 고려 중인 모든 암 환자의 경우, TMB를 DNA 불일치 복구 결함 검출을 위한 '대리 검사'로 사용해서는 안된다고 못박았다. 만일 종양이 TMB가 높은 것으로 확인된 경우라면, 높은 TMB가 DNA 불일치 복구 결함에 의한 이차적인 문제인지를 확인하기 위해 IHC 또는 PCR을 사용해 MSI 검사를 수행할 수 있다(강력 권고).

마지막으로 가이드라인은 면역관문억제제 치료를 고려 중인 암환자의 종양에서 린치 증후군과 일치하는 DNA 불일치 복구 결함이 확인되면, 병리과 의사는 이 결과를 치료 의사(종양 전문의)에게 알려야 한다고 강조했다(강력 권고).

한편, ASCO는 해당 가이드라인을 지난 1일 공식 학회지 Journal of Clinical Oncology (JCO)에 ASCO 특별기고란에 발표했다.