국내 연구진이 면역항암치료를 방해하는 핵심인자를 최초로 찾아냈다. 이 인자를 억제하면 면역항암치료 효과도 크게 개선됐다.

한국과학기술원(KAIST, 카이스트)는 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 폐암세포의 면역회피능을 결정하는 핵심인자 ‘DDX54’를 발굴했다고 8일 밝혔다.

면역항암치료에 사용하는 면역관문억제제는 면역세포가 암세포를 공격하도록 돕는다. 하지만 전체 암환자의 20% 미만에서만 유의미한 치료 반응을 보여 적용 대상이 제한적이다. 이에 면역관문억제제를 사용할 환자를 선별하기 위해 바이오마커를 활용한다.

최근 미국 식품의약국(FDA)은 면역항암치료 주요 바이오마커로 종양돌연변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB)을 승인하기도 했다. TMB는 암세포가 지닌 돌연변이 총량을 의미한다. 돌연변이가 많을수록 비정상적인 단백질이 많이 생성돼 면역세포에 의해 식별되고 공격될 가능성이 높아질 수 있다는 것이다.

하지만 TMB가 높아도 암 조직 내로 면역세포가 거의 침투하지 못하는 ‘면역사막(Immune-desert)’ 형태의 암도 많다. KAIST 연구팀은 이 문제를 해결했다.

연구팀은 면역회피가 발생한 폐암 환자 유래 전사체 및 유전체 데이터로부터 유전자 조절네트워크를 추론하고 분석해 암세포 내부 면역회피 메커니즘을 파악했다. 이를 통해 면역세포 침투와 치료 반응성을 개선할 수 있는 핵심인자 DDX54를 찾아냈다.

연구팀은 DDX54를 동종(Syngeneic) 폐암 마우스 모델에서 억제한 후 면역항암치료 반응성을 조사했다. 그 결과, T 세포, NK세포 등 항암 면역세포의 조직 내 침윤이 크게 증가했으며 면역항암치료 반응성도 높아졌다.

단일세포 전사체와 공간전사체 분석 결과에서도 DDX54를 억제하면 면역세포의 암 조직 침투가 촉진되고 암세포 억제 T 세포와 기억 T 세포 활성이 증가해 면역항암치료 반응률이 올라갔다.

조 교수는 “폐암세포가 면역회피능력을 획득하게 하는 핵심조절인자를 처음으로 찾아내 이를 제어함으로써 면역회피능을 되돌려 면역항암치료에 반응하지 않던 암의 반응을 유도해 낼 수 있는 새로운 치료 전략을 개발했다”며 “암세포 내 복잡한 분자네트워크에 숨겨진 핵심인자인 DDX54를 시스템생물학이라는 IT와 BT 융합연구를 통해 체계적으로 발굴하고 실험 검증할 수 있었다”고 했다.

KAIST 공정렬 박사와 이정은 연구원, 한영현 박사가 참여한 이번 연구는 ‘DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden’이란 제목으로 미국 국립과학원(National Academy of Sciences, NAS)에서 출간하는 국제학술지 ‘Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(PNAS)’에 2일자로 게재됐다.