[청년의사 신문 박기택] 위암은 국내에서 두 번째로 많이 발병하는 질환으로, 조기에 발견하기만 하면 완치도 기대할 수 있다. 하지만 진행성 위암일 경우에는 이야기가 또 달라진다. 생존율은 급격히 낮아지고, 치료제도 다른 암에 비해 상대적으로 적다. 그런 점에서 최근 각광을 받고 있는 신약이 릴리의 사이람자(Cyramza, 성분명 라무시루맙)다.

사이람자는 지난 4월 플루오로피리미딘 또는 백금을 포함한 항암화학요법 도중이나 이후에 질병이 진행된 진행성 또는 전이성의 위 또는 위식도 접합부 선암 환자에게 단독요법 또는 파클리탁셀과 병용요법으로 사용할 수 있도록 허가를 받았다. 흥미로운 점은 이 신약이 기존 치료 대비 환자 생존율을 2개월 가량 늘렸을 뿐인데도 전문가들은 상당히 높게 평가하고 있다는 점이다. 그 이유가 무엇인지 사이람자 임상연구를 총괄한 릴리 의학사업부 데이비드 페리(David Ferry) 부사장(전 영국 울버햄프턴대학병원 교수)과 연세의료원 정현철 암연구소장에게 이야기를 들어봤다.

- 위암에 대한 동서양의 차이를 꼽는다면.

데이비드 페리 박사(이하 페리) : 위암은 서양 보다 한국을 포함한 동양에서 발병률이 더 높다. 이유는 확실히 밝혀지지 않았지만, 한국을 포함해 동아시아 지역에서는 위장 내시경 검사가 거의 전 인구를 대상으로 빈번히 시행되는 반면 서양에서는 위암이 상대적으로 흔한 질병이 아니고, 내시경 검사를 포함한 조기 진단율도 낮기 때문으로 생각된다.

- 위암 환자 생존율도 동서양의 차이가 큰가.

페리 : 일반적으로 동아시아 지역의 위암환자들이 서양 환자들보다 더 오래 산다. 그러나 최근 국소에서 원격전이 단계로 진행되는 병기 별로 비교했을 때, 과거보다 동서양의 생존율에 유사점이 많다는 것을 알게 됐다. 그러나 진행성 및 전이성 위암 환자의 치료를 병기 별로 살펴보면 아시아 지역의 생존기간이 여전히 더 길다.

정현철 교수(이하 정) : 아시아 지역에서는 조기 검진율이 높기 때문에 병기1에 해당되는 환자들이 대다수다. 1970년대 말만 해도 국내 병기1 비율이 20%에 불과했는데, 지금은 65%에 달한다. 일본도 마찬가지로 병기1 비율이 60~70%다. 조기검진에서 진단이 되면, 100% 완치가 된다. 더 중요한 것은 수술을 하지 않고도, 내시경으로 일부를 절제하면 위 기능을 살릴 수 있어 환자의 삶의 질이 더 좋아진다. 병기2와 병기3은 수술을 얼마나 잘하는지가 관건이다. 한국과 일본에서는 수술요법이 발달한 것에 비해 서구는 그렇지 못하다. 유럽이나 미국의 의사들이 한국이나 일본에 와서 수술법을 배워 시행해 생존율이 높아지고 있다. 병기가 같은 조건에서 같은 치료법을 적용하면 동서양에 관계없이 생존율이 높아진다. 다만 서구에서는 조기진단이 시급한 상황이다. 병기4 즉, 재발이나 진행성 위암의 경우, 과거에는 약이 없었지만 이제는 국내에도 약이 보급됐다. 정리하면 병기1에서는 조기진단으로 발견을 하느냐, 병기 2, 3에서는 수술적 치료를 얼마나 잘 하느냐, 병기4에서는 기존의 약과 새로운 약을 얼마나 잘 써서 환자의 생명을 보호하느냐가 관건이다.

- 중등도 환자들에게 치료약이 많지 않다. 다른 암에 비해 위암에서 특히 표적항암제 적용이 쉽지 않은데 그 이유는.

페리 : 위암의 1차 치료제인 항암화학요법의 경우 동서양간의 차이가 없다. 지난 20년 동안 항암화학요법은 1차에 시스플라틴(cisplatin) 계열이나 플루오로피리미딘(fluoropyrimidine) 계열을 사용하고 있다. 그렇지만 1차 치료 실패 이후 2차 치료제를 사용했을 때 얼마나 환자에게 치료혜택을 주는지 알 수 있는 대규모의 임상도 많지 않았다. 지난 4~5년 동안 진행된 임상 중 획기적인 임상을 꼽으면, 대표적인 2개의 임상이 사이람자 관련 연구일 것이다. 첫 번째가 REGARD, 두 번째가 RAINBOW 임상이다. REGARD 임상시험에서는 최적보존요법(Best Supportive Care, BSC)과 병용해 사이람자와 위약을 비교했고, RAINBOW 임상시험에서는 사이람자와 파클리탁셀(paclitaxel) 병용 투여와 파클리탁셀 단독투여를 비교해, 각 투여 요법에 대한 위암환자의 치료효과를 확인했다. 두 연구 모두에서 사이람자를 투여한 환자군에서 대조군과 비교해 유의하게 생존율이 개선된 것을 확인할 수 있었고, 이러한 데이터를 통해 사이람자가 시판허가를 받을 수 있게 됐다. 1차 치료제로 플루오로피리미딘 또는 백금을 포함한 항암화학요법을 받은 후에도 치료에 실패한 위암 환자에게 투여할 수 있는 2차 치료제로 미국과 한국에서 모두 승인된 첫 번째 약이다. 이 두 개의 임상(REGARD, RAINBOW)은 1차 항암화학요법치료에 실패한 환자들을 대상으로 관련 가이드라인에서 레벨 1의 근거가 된 유의미한 임상시험이다.

정 : 국내에서 위암에 쓸 수 있는 항암제는 10가지 정도로, 현재 나와 있는 항암제는 다 쓸 수 있다. 어떻게 보면 서양이나 유럽보다 먼저 우리나라가 쓸 수 있게 제도적으로 잘 돼있다. 여기까지는 좋은데, 최근 각광받고 있는 표적치료제나 면역치료제의 경우 서양에서 더 흔히 발생하는 암 위주로 개발된다. 폐암, 유방암, 대장암 등을 거쳐 한참 후에야 위암에 (임상시험을) 시도한다. 그러다 보니 국내에서도 위암 관련한 표적항암제 등의 도입이 늦다.

- 위암에서 표적항암제로 이미 허셉틴(성분명 트라스투주맙)이 사용되고 있다. 사이람자는 이와 어떻게 다른가.

페리 : 2010년 한국 의료진(서울의대 방영주 교수)이 주도한 허셉틴 관련 ‘ToGA’ 연구가 진행되면서 위암치료의 새로운 장을 열었다. 그러나 안타깝게도 HER2 유전자 양성인 환자는 10~15% 밖에 되지 않기 때문에, 허셉틴은 전체 위암환자에게 사용할 수 없다. 반면 사이람자는 바이오마커가 없는 것이 장점이다. 혈관을 타깃으로 하기 때문에 모든 환자들에게 적용될 가능성도 높다. 물론 릴리도 어떤 바이오마커가 가장 적절할 것인가 찾기 위해 노력하고 있지만, 아직 그 답을 얻지 못해 VGFR에 대해 모든 위암환자들에게 적용할 수 있는 치료제라고 이야기할 단계는 아니다. 그런 점에서 한국의 연구자들과의 협력을 통해 바이오마커를 찾기 위한 노력을 진행해 나갈 것이다. 얼마 전에 캔서 게놈 그룹(Cancer Genome Group)에서 위암환자의 유전적 요소에 대한 연구 논문을 발표했는데, 한국에서 나오고 있는 우수한 게놈 프로젝트 데이터들도 많은 도움이 될 것이다.

정 : HER2를 타깃으로 하는 허셉틴이 나왔을 때 이제 위암도 표적치료시대가 열릴 것이라는 기대로 많은 이들이 흥분했다. 그런데 이후 표적치료제들은 모두 실패했다. 실패 이유는 3가지 정도로 압축된다. 첫째, 표적의 표준화 문제다. 표적이 있는 환자를 골라 하는 시도가 있었고, 표적이 없이 모든 환자를 대상으로 하는 시도가 있었다. 그런데 표적이 있는 환자만 골라서 하는 시도도 실패했다. 이를 통해 표적이 있더라도, 표적을 제대로 찾는 표준화 된 방법이 중요하다는 것을 알게 됐다. 둘째, 표적치료제를 단독으로 사용했을 때는 별로 효과 없고, 반드시 항암제와 같이 들어가야 효과가 있다는 것을 알게 됐다. 따라서 어느 항암제와 조합하느냐가 중요해졌음을 확인했다. 셋째 1차, 2차, 3차 치료 등 어느 시점에 투여하느냐가 중요하다는 것을 알게 됐다. 사이람자는 2차 치료제로 투입돼, 환자를 선별하지 않고 모두에게 적용했다. 이는 약간의 위험을 감수한 것이지만, 표적은 있으나 표적을 찾아낼 수 있는 방법이 확실치 않아 적용한 방법이다. 결과적으로 성공했다. 표적치료제지만 표적을 사용하지 않고 모든 위암 환자를 대상으로 치료했을 때도 성공한 것이다. 그러나 여전히 (사이람자에) 효과가 있는 환자도 없는 환자도 있기 때문에, 이를 구별할 수 있는 바이오마커 연구가 필요하다.

- 위암에서 허셉틴 반응률이 10~15%에 불과하다고 했는데, 사이람자는 어떤가.

정 : 정확히 말하면 허셉틴의 반응률은 45%였다. 다만 허셉틴이 효과를 볼 수 있는 환자가 전체 위암에서 10~15% 비율에 해당된다는 의미다. 반면 사이람자는 위암환자 특정 환자 군이 아닌 전체 환자군의 50~65%에서 효과가 있었다. 환자를 선별해 연구에 들어가는 경우와 그렇지 않은 경우가 있는데, 사이람자 연구는 위암환자를 선별하지 않고 시행된 경우였는데도 불구하고 성공했다.

- 사이람자 연구 결과의 의미에 대해 다시 한번 정리가 필요할 것 같다. 또 한국인도 다수 참여한 것으로 알고 있는데, 결과에서 차이가 있었나.

정 : 사이람자는 임상시험에서 2가지가 증명됐다. 첫째, 1차 치료에 실패한 환자 중에서 항암제 치료를 하지 않는 사람들에 비해서, 사이람자를 단독으로 썼을 때 생존율 증가가 있었다. 이 말은 사이람자가 단독으로 위암에서 효과가 있다는 뜻이다. 둘째, 1차 치료에 실패한 환자 중에서 항암제(파클리탁셀)만 단독으로 사용하는 환자와 비교해 항암제(파클리탁셀)에 사이람자를 추가했을 때가 생존율이 증가했다. 사이람자를 다른 항암제와 같이 쓰면 상승효과가 있다는 것이다. 미국에서는 이 데이터에 근거해서 1차 치료가 실패한 환자 중에서, 항암제를 쓰지 않는 것보다 사이람자를 쓰는 게 낫다, 항암제를 단독으로 쓰는 것보다 항암제와 사이람자를 병용하는 것이 낫다고 가이드라인에 명시했다. 그렇다면 국내에선 어떨까. 아시아 환자들은 서양 환자들에 비해 암이 발병할 때 덩어리가 작아서 오래 산다. 서양 환자들이 9개월 산다고 하면, 아시아환자들은 12개월 정도라고 보면 된다. 이 때 항암제를 쓰면 9개월이 10개월로 늘어나는데, 사이람자를 같이 쓰면 12개월을 산다. 즉, 2개월 연장된 것이다. 사이람자를 추가했을 때 항암제 단독투여보다 무진행생존률(PFS)이 1.5개월 증가한 것은 대단히 의미가 있는 부분이다. PFS로만 보았을 때 굉장히 효과가 좋다고 봐야 한다. 다만, 전체생존기간을 봤을 때 아시아는 효과가 없는 것으로 나오는데, 이는 추가치료에서 사용된 다른 약들 때문이 아닌가 싶다. 전체생존기간(OS)을 해석할 때는 2차 치료 후 다른 약제들의 사용이 혼용됐다는 점을 고려해야 한다.

페리 : 전적으로 동의한다. 특히 RAINBOW 스터디인 파클리탁셀(paclitaxel)과 사이람자를 병용한 연구는 더 주목할 필요가 있다. 왜냐하면 REGARD에 비해 아시아 환자들이 더 많이 참여했기 때문이다. 우선 반응률이 서양, 동양 환자 모두에서 16~28%로 크게 상승했다. 그만큼 많은 환자들이 혜택을 받을 수 있다는 것이 연구를 통해 증명됐다. 과거 2차 위암 환자를 대상으로 한 연구 중 이렇게 반응률이 크게 증가한 경우는 없었다. PFS 측면에서도 동서양 환자 간 차이는 없었다. 위험률(Hazard ratio)도 거의 동일하게 나타났다. 장기 데이터를 볼 때 아시아 환자에서 통계적으로 유의한 OS가 나오지 않은 것으로 보이지만, 이것은 연구 설계 시 초기에 잡았던 일차평가변수(primary endpoint)가 아니었기 때문이다. 이후 지속적인 3, 4차 치료들이 임상시험 자체의 ‘파워’(검정력)를 떨어뜨리지 않았을까 생각이 든다. 그러나 이를 연구로 증명하는 것은 윤리적인 측면에서 어렵다. 시험군에 배정된 환자들에게 사이람자를 처방하지 않도록 설계를 하는 것은 윤리적으로 문제의 소지가 있다. 이런 연구는 하고 싶어도 할 수 없는 연구 디자인이고, 아마 이런 연구에 참여하고자 하는 연구진도 없을 것이다. 따라서 Rainbow 임상시험의 가장 큰 성과는 반응률이 높게 나타났다는 것과 무진행생존기간 측면에서도 큰 이득을 나타냈다는 점이다. 때문에 2차 치료에서 사이람자 사용의 효과가 증명된 것은, 위암의 새로운 표준치료 확립을 시사한다고 생각한다.

- 그러나 전체생존기간(OS) 2개월 연장을 큰 개선이라고 보는 것은 무리가 아닌가. 물론 미국 가이드라인에서 레벨1의 근거를 받았지만, 위암에서 표적항암제가 많지 않았기 때문이 아닌가 라는 생각도 든다. PFS 보다 OS가 더 중요하지 않나.

정 : 과거 항암요법 연구에서 1차 목표는 OS가 기준이었다. PFS은 OS를 그대로 대변했었기 때문에, 바로 OS를 확인한 것이다. 그러나 현재 항암 치료는 1, 2, 3차에 걸쳐 치료가 이뤄지고 있기 때문에 OS를 평가하기가 쉽지 않다. 즉, 1차 또는 2차에 약을 투여하다가도 약을 추가할 수밖에 없는 상황이 대부분이란 뜻이다. 결국 계속 추가(add on)되는 치료 때문에, PFS와 OS의 상관성이 없어졌다. 때문에 미국에서도 1차 치료로 끝난 경우에는 OS를 평가한다.

- 사이람자의 이상반응은 어떤 것들이 있나. 또 일부 환자가 고혈압이 늘은 것으로 나타났는데 그 이유도 궁금하다.

페리 : 먼저 베바시주맙(bevacizumab) 등 VEGF pathway를 타깃으로 하는 치료제에서 나타나는 특이적인 독성이 공통되게 발현됐는데, 지적한 고혈압도 그중 하나였다. GradeⅢ의 고혈압이 증가했지만, 관리가 가능한 수준이었다. 사이람자를 대상으로 1차로 진행했던 6개의 무작위 배정 연구를 분석한 결과, 고혈압의 발생으로 약을 중단했던 환자는 3,000명 가운데 8명 정도였다. 또 정맥혈전증도 나타났는데 이에 대해선 아직 분석이 더 필요하다. 이밖에 상당히 낮은 빈도로 발현했던 것이 항신생혈관치료제에서 나타나는 동맥 혈전증 발생이었는데, 80명 가운데 1명 꼴로 흔하지 않았다. 조금 더 심각하다고 할 수 있는 부작용으로는 위장관계 쪽에 ‘perfusion’이 발생하는 것이었는데, 발현이 많지 않았고 정도도 낮았다. RAINBOW 연구에서는 주1회 파클리탁셀로 치료를 하고, 사이람자를 추가(add on)하는 연구를 진행했는데, 이 때 Grade Ⅲ~Ⅳ 정도되는 호중구 감소증이 증가하는 것으로 나타났지만, 환자들 가운데 실제로 호중구 감소증 증세로 불편함이나 어려움을 호소하는 사례는 증가하지 않았다. 발열성의 호중구 감소도 3~4% 증가했지만, 그 환자 수는 전체적으로 굉장히 작았다. 또한 환자가 입원하는 등 악화되는 상황은 나타나지 않았다. 이러한 점들이 ‘파클리탁셀+사이람자’를 의료진들이 편안하게 처방할 수 있는 이유라고 생각한다.

정 : 사이람자의 가장 장점은 부작용이 적다는 것이다. 이미 급여권에 들어와 신장암이나 간암에서 쓰이는 표적항암제들 중에는 부작용이 매우 심한 것들이 있다. 같은 신생혈관(angiogenesis) 계열 약이지만 부작용이 심해 환자들에게 조심스럽게 쓰고 있다. 가장 많이 나타나는 부작용이 고혈압이지만 이러한 증상은 예측 가능하므로 고혈압 약제를 써서 조절하면 된다. 고혈압이 나타나는 것은 약이 제대로 작용한다는 증거이기도 하다. 때문에 고혈압이 나오는 환자가 암치료가 더 잘 되느냐, 고혈압이 바이오마커가 될 수 있느냐 등에 대한 연구가 이뤄지고 있기도 하다. 물론 아직 이에 대한 주목할 만한 연구결과가 나오지는 않았다. 또 예상되는 부작용은 장출혈, 혈관응고증, 폐혈증, 색전증 등인데 굉장히 (빈도가) 낮고 강도도 약하다. 백혈구 수를 감소시켜 면역력을 떨어뜨린다는 것에 대한 걱정도 있지만, 이는 사이람자가 원인이라기 보다 병용하는 항암제 때문에 오는 증상인 것 같다. 왜냐하면 사이람자가 단독으로 쓰일 때는 거의 백혈구가 떨어지지 않기 때문이다. 따라서 이것은 예측이 가능하기 때문에 크게 문제되지 않는다. 장출혈이나 장천공도 그렇게 많지 않은 것 같다. 결론적으로 사이람자는 부작용을 크게 걱정하지 않아도 된다는 게 큰 장점이다.

- 부작용인 고혈압을 역으로, 타깃으로 고려한다는 점도 흥미롭다.

정 : 부작용을 타깃으로 보는 대표적인 사례가 ‘이레사’(성분명 게피티니브)다. 이레사에서 피부 병변이 많이 나와서 환자들이 불편해 했는데, 거꾸로 피부에 뭐가 많이 나온다는 것은 효과가 있는 게 아니냐고 좋은 것이 아닐까 추정했었는데 진짜로 그랬다. 그 다음부터는 부작용이 나오면, 그게 약과 관련된 부작용이라면, (부작용을 겪는) 환자들에게 더 효과적일 것이라고 예상하고 진행하는 연구는 많다.