▲ 박상욱 교수 / 광주기독병원 소화기내과









<목차>

1. ▲ [그림1] 내원 당시 시행한 대장내시경 소견 (Mayo UC Endoscopic Score3)


AZA, PL투여로 임상적 호전을 보인 후 시행한 대장내시경 검사에서는 발적과 부종, 미란은 보이지 않았고 점막은 탈락되고 반흔과 함께 가성 용종들이 관찰되었으며 일부에서 작은 궤양들이 남아 있었으나 이전에 비해 현저한 호전을 보이고 있었다 (그림 2).


▲ [그림2] 스테로이드 요법 후 대장내시경 소견 (Mayo UC Endoscopic Score1)


Infliximab을 투여 후 호전을 보이다가 1년 후부터 다시 증상이 악화되었고. 2013년 8월 시행한 구불결장경 검사에서 다발성 궤양과 출혈, 부종을 보여(Mayo UC Endoscopic Score 3)(그림3), adalimumab 치료로 전환하였으며 2개월 후 추적검사를 위해 시행한 구불결장경 검사에서 내시경적 호전을 보였다(Mayo UC Endoscopic Score 2) (그림4).


▲ [그림3] adalimumab 투여 전 악화소견 (Mayo UC Endoscopic Score3)



▲ [그림4] adalimumab 투여 2개월 후 구불결장경검사 (Mayo UC Endoscopic Score 2)


처방 및 투약 결과
처음 궤양성대장염으로 진단 당시 2009년 7월부터 mesalazine 4g, AZA 50mg, PL 50mg를 함께 투여하기 시작하여 prednisolon은 서서히 감량하였고 AZA는 150mg까지 증량하였으며, 현재는 mesalazine 4g과 AZA 50mg을 유지 중이다.
이후 증상 악화로 두 차례 PL을 추가투여 및 감량하였으나 약물에 대한 반응이 감소하여 2013년 4월부터 infliximab 330mg을 투여하기 시작하였다. 이 후 증상이 호전되어 임상적 관해에 이르렀으나 1년이 경과하자 다시 치료 효과가 감소하고, 약제에 대한 반응기간이 점점 짧아져 용량을 증량하였으나 결국 증상이 악화되어 2014년 8월부터 다른 생물학제제인 adalimumab으로 전환하였다.
처음에는 adalimumab 160mg을 투여하였고 2주 후 80mg, 이후 2주 간격으로 40mg을 유지하고 있는데, 치료 1주 만에 증상이 호전되기 시작하여 2014년 11월 현재까지 임상적 관해가 유지되고 있다.

고찰
원인 불명의 궤양성대장염의 임상경과와 치료 효과를 예측하는 것은 어려운 일이다. 특히 스테로이드를 비롯한 기존 약제에 대한 반응이 불충분한 중증 궤양성 환자를 만날 때 추가 약제선택에 많은 어려움이 있었다. 다행히도 생물학적 제제인 항 TNF제제가 궤양성대장염 치료에 도입되면서 기존 치료에 반응이 없었던 환자를 치료하는데 획기적인 전기를 마련하게 되었다. 많은 무작위통제연구들을 통하여 궤양성대장염의 치료에 있어서 생물학적 제제의 안정성과 치료효과가 입증되었고 국내에서도 이들 약물에 대한 사용이 빠르게 증가하고 있다. 그러나 항 TNF 제제도 1/3의 환자에서는 반응이 없고 처음에는 임상적 반응이나 관해에 도달하더라도 항체 형성으로 인하여 치료 반응의 감소를 경험하게 되었다.
본 증례 역시 infliximab의 치료 이후 임상적 관해를 보였지만 얼마 되지 않아 증상이 악화되어 infliximab의 용량을 증가시켰고 이 역시 효과가 없어, adalimumab으로 변경하여 치료를 시작하였는데 빠르게 임상적 반응이 나타났고 현재까지 관해가 유지되고 있다.
Adalimumab은 2012년 궤양성대장염 치료에 승인이 되어 현재 국내에서도 많이 사용되고 있는데, ULTRA 2 연구에 의하면 초치료 환자에서 효과가 뛰어나지만 기존 생물학적 제제를 사용했던 환자에서도 치료효과가 있는 것으로 나타나 본 증례처럼 infliximab에 대한 치료반응이 떨어졌을 때 사용해 볼 수 있다.
향 후 생물학제제에 대한 내성을 효과적으로 평가하고 예측할 수 있는 방법이 개발되고 이후 예측되는 추가 내성을 극복할 수 있는 새로운 약제의 등장이 필요하리라 생각된다.

Article Review
궤양성대장염에서 adalimumab: 최적의 시간을 위한 준비

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고찰
궤양성대장염은 아직도 원인이 불분명할 뿐만 아니라 치료에도 한계를 보이는 난치성 질환으로, 많은 궤양성대장염 환자들이 삶의 질이 떨어진 채 정상적인 생활을 영위하지 못하고 있다.
생물학적 제제의 등장 이후 기존 약물 치료에 반응하지 않았던 중등도 이상의 궤양성대장염의 치료에 많은 변화와 발전이 있었다. 가장 먼저 출시된 항 TNF제제가 infliximab인데 치료 효과와 안전성이 증명되면서 그 사용이 늘어가기 시작하였고 이 후 adalimumab이 궤양성대장염 치료제로 승인되면서 이 약제에 대한 여러 연구들이 발표되었다.
본 종설 논문은 임상에서 궤양성대장염의 치료를 위해 adalimumab을 사용하는 것에 대한 그간의 연구들을 소개하면서 중등도-중증 궤양성대장염 치료에 있어서 adalimumab의 치료효과와 안전성을 강조하고 있다. 내용을 요약하면 다음과 같다.
궤양성대장염은 관해기와 증상악화의 기간을 예측하기 힘들며 환자 개인마다 증상의 정도가 크게 다른 질환이다. 뿐만 아니라 건강한 삶의 질에 많은 영향을 미치는데, 한 조사에 의하면 궤양성대장염 환자의 62%가 정상적인 생활을 하기가 어려웠다고 대답하였다. 그래서 궤양성대장염의 치료 목표는 관해에 도달하고 유지하는 것뿐 아니라 환자의 삶의 질을 개선하며 질환 또는 치료에 의한 합병증을 피하는 것이다.
종래의 궤양성대장염 치료를 위한 약제로는 주로 5-aminosalicylic acid, corticosteroids 그리고 면역억제제를 사용했는데 많은 환자에서 질병이 적절히 조절되지 않거나 부작용이 발생하였다. 수술도 치료의 한 방법이지만 약물치료에 실패했을 때 고려되었다.
최근의 약제들은 염증성장질환의 발생에 중요한 역할을 하는 염증유발 사이토카인인 tumor necrosis factor(TNF)의 항체에 초점이 맞춰지고 있다. 항 TNF 약물로 첫 번째로 승인되어 사용된 약이 infliximab인데, 그 동안 여러 연구에서 궤양성대장염 치료에 안전하고 효과적이며 1년 후 대장절제술을 의미 있게 낮춘다고 보고하였다. 이 후 다른 생물학제제로 이미 크론병 치료에 사용되었던 adalimumab이 궤양성대장염 치료에 승인을 받았는데, 무작위 통제연구인 ULTRA 1과 ULTRA 2연구에서 adalimumab이 중등도 이상의 궤양성대장염에서 임상반응과 관해, 점막치유를 유도할 수 있는 효과적인 약임을 증명하였다. 더불어 많은 real life 임상연구에서도 치료선택에 제한이 있었던 궤양성대장염에서 좋은 치료 효과를 보인다고 제안하였다. 따라서 새로운 치료 방법이 절실한 궤양성대장염 치료에서 adalimumab은 중요한 역할을 할 수 있을 것이다.
그 동안 대부분의 연구들은 inflammatory bowel disease(IBD)에 대한 약물의 효과를 평가함에 있어서 Mayo 점수와 같은 임상적인 활동성 지표를 사용했지만 최근의 연구들을 보면 염증성장질환에서 생물학제제의 치료의 종점(endpoint)을 점막의 치유에 두는 경향으로 바뀌고 있다. ULTRA-2 연구에서도 치료 8주째 adalimumab군에서 41%, 위약군에서 31.7% (p=0.032)에서 점막치유를 보였고 52주째 adalimumab군과 위약군에서 각각 25%, 15%(p=0.009)에서 점막치유 소견을 보였다고 기술하고 있다. 이러한 결과들은 adalimumab이 궤양성대장염에서 점막의 치유를 유도할 수 있다는 것을 의미 한다고 하겠다.
Adalimumab은 과거에 infilixmab 치료에 급성 또는 지연성 과민반응을 보였던 환자들에서도 별 문제 없이 사용되고 있으며 위약대조 연구에서도 adalimumab의 안전성은 위약대조군과 동등하였다. 삶의 질도 궤양성대장염을 치료하는데 중요하게 고려되어야 하는데 ULTRA 2 연구에서 adalimumab은 삶의 질에 있어서 위약대조군에 비해 더 긍정적인 효과를 보이는 것으로 나타났다.
종설을 마치면서 저자는 향후 더 많은 환자들을 대상으로 한 real-life 연구를 통하여 새로운 치료선택제인 adalimumab의 안정성과 효능성에 대한 정보를 얻을 수 있을 것이라고 하였다.
생물학적 제제의 사용이 증가하면서 궤양성대장염 치료에 많은 변화가 있었지만 여전히 치료의 한계를 느끼는 것도 사실이다. 아직도 일부에서는 생물학제제에 대한 반응이 없을 뿐만 아니라 약물에 대한 반응이 나타난 후에도 내성이 생겨 새로운 약제의 선택이 절실해는 상황을 경험하게 된다. 다행히 최근 궤양성대장염 치료제로 승인된 adalimumab은 치료의 선택을 더 넓혀 주었고 기존 약제에 반응을 하지 않거나 내성이 있는 환자에게도 사용해 볼 수 있는 기회를 갖도록 해 주었다. 우리 나라에서도 보험급여가 확대됨에 따라 adalimumabm이 사용이 점차 늘어가고 있는 추세에 있다. 그러나 현재 사용 가능한 생물학적 제제가 infliximab과 adalimumab 두 가지뿐임을 고려할 때 하루 속히 더 많은 연구가 축적되어 가장 효과적인 치료와 내성을 극복하기 위한 진료지침이 정해지고 새로운 약제의 개발이 시급하리라 생각된다.

참조문헌

1.Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet 2007;369:162740.

2.Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Gut 2011;60:7807.

3.Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W, et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2012;142:25765, e13.

4.Reinisch W, Sandborn WJ, Kumar A, et al. 52-Week clinical efficacy with adalimumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis who failed corticosteroids and/or immunosuppressants. Gut 2011;60(Suppl.1):A13940.

5.Taxonera C, Estelles J, Fernandez-Blanco I, et al. Adalimumab induction and maintenance therapy for patients with ulcerative colitis previously treated with infliximab. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2011;33:3408.

6.Armuzzi A, Biancone L, Daperno M, et al. Adalimumab in active ulcerative colitis: A real-life observational study. In: 7th congress of the European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO). 2012.

원문
Adalimumab in ulcerative colitis: Ready for prime time

출처
S. Danese / Digestive and Liver Disease 45 (2013) 8 13

Abstract
Ulcerative colitis is one of the two main types of inflammatory bowel disease and is a chronic condition with a significant impact on health-related quality of life. For many patients, currently available treatment options do not provide adequate efficacy or are poorly tolerated. Efforts to identify new agents for the treatment of ulcerative colitis have focused mainly on targeting tumour necrosis factor α, a proinflammatory cytokine believed to play a pivotal role in the initiation and progression of the disease. Until recently, there was only one anti-tumour necrosis factor α agent approved for treatment of ulcerative colitis, infliximab, although there were several other such agents approved for the related condition, Crohn’s disease, including adalimumab. This year (2012), adalimumab has been approved by the European Medicines Agency for the treatment of ulcerative colitis. Here, the current evidence regarding use of adalimumab in the treatment of ulcerative colitis is reviewed, with results indicating that adalimumab has compelling efficacy in the treatment of moderate-to-severe ulcerative colitis.

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