뇌졸중 환자에서 다혈관 질환의 위험, 치료결과, 임상적인 영향
우리나라의 뇌졸중 통계자료에 따르면 5분에 한 명씩 뇌졸중이 발생하고(매년 약 10만 명), 20분에 한 명씩 뇌졸중으로 사망한다. 과거 우리나라는 서구에 비해 출혈성 뇌졸중의 비율이 높은 편으로 1980년대 후반은 출혈성 뇌졸중이 약 50%를 차지했지만 점차 낮아져 현재는 약 25% 정도를 차지하고, 반면 허혈성 뇌졸중이 약 75%로 증가했다. 이는 고혈압 조절이 잘 돼서 출혈성 뇌졸중이 줄어들었고 고령화에 따라 심방세동으로 인한 심인성 색전증이 많이 발생하고 있기 때문이다. 뇌혈관질환(Cerebrovascular disease, CVD)과 허혈성심장질환(Ischemic heart disease, IHD)으로 인한 사망률을 비교해 봤을 때 한국 및 일본은 CVD로 인한 사망률이 높은 반면 미국은 IHD로 인한 사망률이 높아 동서양에 차이가 있었다.
다혈관질환
다혈관질환(Polyvascular disease)이란 뇌혈관질환(Cerebrovascular disease, CVD), 관상동맥질환(Coronary artery disease, CAD), 말초동맥질환(Peripheral artery disease, PAD) 등의 혈관 질환이 두 군데 이상에서 나타나는 질환으로 모두 죽상동맥경화로 인한 것이다. 허혈성 뇌졸중은 발병기전으로 분류할 때 large artery disease, cardioembolism, small vessel occlusion 등으로 구분할 수 있는데 환자 치료 및 예후 예측에 영향을 미치기 때문에 이런 구분이 필요하다.
이 분류 중에서 large artery disease에 의한 허혈성 뇌졸중이 다혈관질환의 전형적인 예라고 할 수 있다. 임상사례를 살펴보자.
[사례 1]
좌측 시야장애를 주소로 내원한 75세 여성으로 고혈압, 당뇨, 심방세동(항응고제 투약 중)이 있는 환자다. 과거 뇌출혈과 모야모야병 진단 후 항응고제를 중단했다. 출혈성 모야모야병의 경우 재출혈 발생 경향이 높아 당시 환자에게 위험성을 설명하고 출혈/허혈성 뇌졸중의 측면에서 aspirin만 유지하는 것으로 권고, 환자는 이에 동의한 상태였다. 입원해 시행한 뇌혈관 및 심장검사 결과 뇌졸중의 원인은 심인성 색전증으로 판단됐다. 또한 심장혈관 조영술 결과에 따라 스텐트 삽입 및 헤파린, 두 가지 항혈소판제의 사용이 필요할 것 같다는 심장내과의 의견이 있었다. 이 환자의 경우 치료 시 두 가지 고려할 점이 있다. 첫째 출혈위험으로 모야모야병의 경우 재출혈 위험이 7.1%/year이다. 둘째 허혈적 측면으로 CAD로 스텐트시술 가능성이 있으며 심방세동에 의한 뇌졸중이 발생했고 aspirin 투여 중에 뇌졸중이 발생해 aspirin만으로 부족한 상황이다. 결과적으로 모야모야병에 의한 출혈위험 때문에 aspirin과 clopidogrel의 병용투여로 치료방법을 결정했다.
[사례 2]
좌측 마비, 의식저하로 입원한 심방세동, 관상동맥질환(3-VD stent), 고혈압, 당뇨, 만성신부전(혈액투석 중)이 있는 환자로 aspirin과 clopidogrel 병용 투여 중 뇌경색이 발생했다. 이 환자의 향후 예방적 치료를 위해 원칙적으로는 항응고제를 추가해야 하는데 침상안정 상태이고 출혈위험이 있어서 기존 치료를 그대로 유지하고자 했다. 그러나 PAD가 있고 다리 쪽 혈전이 생겨서 항응고제를 결국 추가하게 됐다.
[사례 3]
Aspirin 투약 중 뇌경색이 발생한 88세 환자로 검사결과 경동맥 협착, PAD 및 CAD이 있는 것이 확인됐다. 그런데 과거 부정맥으로 digoxin을 투약한 경험이 있고 내원시 심방세동으로 진단됐다. 따라서 뇌경색의 원인이 동맥경화가 아니라 심인성 혈전 때문인 것으로 판단했고 경동맥 스텐트 시술, 말초혈관 성형술(PAD angioplasty)를 하고 약물은 항응고제에 두 가지 항혈소판제를 사용했다.
항혈소판제와 항응고제의 병용 투여 시 위험도
PAOD 환자에서 항혈소판제 단독 사용과 항응고제와의 병용시 효과와 출혈위험도를 확인 한 결과 병용시 단독 투여와 효과는 크게 다르지 않았지만 출혈의 위험은 통계적으로 유의하게 증가했다(N Engl J Med. 2007). 또한 급성 관상동맥증후군 후 새로운 항응고제를 단일 혹은 두 가지 항혈소판제에 추가한 결과 심혈관질환의 발생률은 경미하게 감소하지만 출혈의 위험은 상당히 크게 증가하는 것으로 보고됐다(European Heart Journal. 2013). 최근 한 연구에서 항응고제를 복용 중인 환자에서 PCI 시술을 할 때 한 군은 clopidogrel를 투여하고 다른 한 군은 clopidogrel과 aspirin을 같이 투여했을 때 clopidogrel만 투여한 군에서 혈전성 질환의 증가 없이 출혈의 위험이 현저히 감소했다(Lancet. 2013).
두개 내 동맥 협착(Intracranial Arterial Stenosis)에 warfarin과 aspirin의 효과 및 안전성을 비교 시 warfarin은 aspirin에 비해 효과 면에서는 이익을 보여주지 못하고 이상반응은 매우 높게 나타났다(N Engl J Med. 2005). 개인적인 의견으로는 다혈관질환과 심방세동이 있는 경우는 항응고제를 우선적으로 고려하고 항혈소판제를 추가할 수 있을 것 같다. 그렇지만 출혈위험이 클 경우에는 두 가지 항혈소판제(aspirin+clopidogrel)를 사용하는 것이 좋을 것으로 생각된다.
심근경색 및 뇌졸중 예후
심근경색(MI) 이후에 뇌졸중이 발생할 위험도가 첫 달에는 무려 44배가 높고, MI 발생 3년 이후에도 2~3배나 더 증가했다는 보고가 있다(Ann Intern Med. 2005). 아울러 첫 허혈성 뇌졸중 이후 환자의 주요 사망원인은 뇌졸중의 재발이 아니라 심혈관질환인 것으로 나타났다. MI 또는 뇌졸중과 같은 죽상혈전증의 기왕력을 가진 경우에는 앞으로 발생할 event의 위험도를 2~9배까지 증가시킨다는 보고가 있다. REACH registry의 baseline에서 보고한 죽상혈전증의 발생률을 보면 CAD 약 45%, PAD 4.7%, CVD 약 17%였고 두 가지 이상이 같이 발생하는 다혈관질환의 경우 약 16%였다(그림 1). REACH registry에 따르면 심혈관질환 사망, MI, 뇌졸중 등의 심혈관질환의 종류와 관계없이 1년 이후 환자들의 결과를 살펴봤을 때 모든 경우에서 질환 수가 늘어날 수록 심혈관질환이 증가하는 것으로 나타났다.
결론
앞의 사례에서 살펴본 것처럼 뇌졸중은 하나의 질병이 아닌 증후군이다. 다혈관질환의 발견뿐만 아니라 이들 환자의 장기간 치료를 위한 가이드라인이 필요하다. ■
현 항혈소판제의 장, 단점
급성 관상동맥증후군(Acute coronary syndrome, ACS)의 치료제는 aspirin, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor 등으로 개발돼왔다. 경구용 항혈소판제는 그 작용 기전에 따라 clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor(P2Y12 억제제), atopaxar, vorapaxar(PAR-1 억제제), cilostazol, aspirin 등으로 다양하다. ACS 환자에서 이런 항혈소판제의 사용 시 많은 약제를 병용할 수록 치료 효과가 상승한다. 하지만 약제의 특성상 이에 비례해 출혈의 위험도 증가하는 문제점이 있다(그림 2). 따라서 환자의 질병 특성에 따라 적절한 항혈소판제 치료를 선택하는 것이 예후에 매우 중요하다. 최근에 여러 항혈소판제가 개발돼 사용되기 시작하기에, 새로운 약제를 포함해 항혈소판제 치료의 이익과 위험을 검토해보고자 한다.
Prasugrel
건강한 자원자를 대상으로 혈소판응집억제 반응을 연구한 결과 clopidogrel에 비해 prasugrel이 개인간의 반응에 차이가 적은 것으로 나타났다(Am Heart J. 2007).
이런 특성이 실제 임상에 어떤 영향을 미치는지 TRITON TIMI-38 연구에서 살펴봤다. PCI 시술이 예정된 ACS 환자를 clopidogrel군과 prasugrel군으로 무작위 배정해 약 12개월 동안 치료한 결과 심혈관질환 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생률이 clopidogrel군은 12.1%, prasugrel군은 9.9%로 prasugrel군이 통계적으로 유의하게 효과가 좋았다.
반면 안전성 평가 결과 prasugrel군에서 fatal, life threatening 출혈이 clopidogrel군보다 많이 발생해 출혈의 위험이 좀더 큰 것으로 나타났다. 특히 75세 이상 고령의 환자와 60kg 미만의 환자에서 이런 출혈의 위험이 증가했다. TRILOGY ACS 연구에서는 약물치료로 관리되는 불안정협심증 및 비 ST 상승 심근경색환자에서 clopidogrel과 prasugrel을 최소 6개월, 최대 30개월 투여해 비교했다.
유효성 평가 결과 prasugrel군의 심혈관질환 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생률이 2.1%, clopidogrel군은 1.5%로 prasugrel군에서 적게 발생했지만 통계적인 유의성은 없었다.
안전성 평가 결과 prasugrel군에서 출혈의 위험이 다소 높게 나타났지만 역시 통계적인 유의성은 없었다.
결론적으로 prasugrel은 clopidogrel에 비해 효과가 강력하며 작용이 빠르고 clopidogrel에 반응하지 않은 환자에게도 작용을 하며 PPIs와 약물학적 상호작용이 없는 장점이 있는 반면 출혈의 위험이 높은 단점이 있다. 따라서 환자를 잘 선별해 사용한다면 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이다.
Ticagrelor
PLATO 연구는 비 ST 상승 급성 관상동맥증후군 환자 및 ST 상승 심근경색 환자(1차 PCI 시술을 한 경우)를 대상으로 clopidogrel과 ticagrelor를 비교한 대규모 임상시험이다. 6개월에서 12개월 치료 후 심혈관질환 사망, 심근경색, 뇌졸중의 발생률을 비교한 결과 clopidogrel군은 11.7%, ticagrelor군은 9.8%로 ticagrelor군에서 통계적으로 유의하게 발생률이 낮았다(상대 위험도 16% 감소).
출혈은 두 군에서 차이가 없었다. 하지만 non-CABG major bleeding의 경우 ticagrelor군에서 다소 높게 발생했다.
아울러 약물의 ADP 관련작용을 고려해 Holter monitoring 및 서맥 관련 이상반응을 확인한 결과 ticagrelor군의 ventricular pauses가 더 길게 나타났고 서맥 관련 이상반응은 두 군에 큰 차이가 없었다. 기타 이상반응으로 ticagrelor군에서 호흡곤란이 더 많이 발생했다.
결론적으로 출혈의 위험도 clopidogrel과 유사하고 효과에 있어서 인종간 차이가 없는 장점이 있다. 반면 non-CAGB 출혈위험이 다소 높고 호흡곤란과 같은 이상반응이 있는 것이 단점이다.
결론
지금까지의 많은 임상시험 결과 항혈소판제가 추가되거나 효과가 커질 수록 출혈의 위험이 커지는 것을 알 수 있었다. 아울러 이렇게 출혈의 위험이 커질 수록 사망률은 높아진다.
따라서 환자의 치료 시 허혈성 위험과 출혈위험의 균형을 잡는 것이 중요하다. 환자에 따라 강력한 효과가 필요한 경우가 있고 출혈위험을 더욱 낮춰야 하는 경우가 있으므로 잘 선별해 치료해야 한다.
혈소판 기능검사
혈소판 기능검사는 1950년대 초반 시작된 것으로 광선투과 응집측정계(light transmittance platelet aggregometry)가 표준방법이었으나 1990년대 후반부터 좀더 빠르고 신뢰할 수 있는 결과를 얻기 위한 시험방법이 등장했다. 베이스라인 혈소판의 과잉반응을 선별해 개인별 항혈소판제 치료 시 반영하고 혈전성위험 및 출혈위험을 예측할 수 있다면 혈소판 기능검사가 임상적인 의미를 가질 수 있을 것이다.
ARMYDA-PRO 연구에 따르면 혈소판 반응률이 높을 수록, 약물을 사용한 후에도 혈소판 반응률이 남아있을 수록(High on treatment platelet reactivity, HOPR) 주요 심장관련 부작용(Major adverse cardiac events, MACE) 발생이 증가하며 이는 서양인 및 한국인이 동일하다(J Am Col. Cardiol. 2008).
반면 한국인의 경우 CYP2C19 기능감소(LOF) 대립유전자의 빈도가 높아 혈소판의 반응성이 높지만 이것으로 인해 서양인에 비해 혈전성 합병증 발생률이 높아지는 것은 아니다.
CYP2C19 기능감소 유전자 다변형
두 개의 정상 CYP2C19 유전자를 가진 경우, 정상 및 비정상 유전자를 하나씩 가진 경우, 두 개의 비정상 유전자를 가진 경우를 각각 clopidogrel의 homozygous extensive metabolizers, heterozygous extensive metabolizers, poor metabolizers로 구분한 연구에서 poor metabolizers의 경우 항혈소판 효과가 현저히 낮았다(Clin Pharmacol Ther, 2008). 앞서 언급한 것처럼 한국인의 경우 CYP2C19 기능감소 대립유전자를 가진 환자가 약 50%가량 되는 반면 서양인의 경우 25%로 CYP2C19 유전자 다변형에 인종간 차이가 있다. 이러한 CYP2C19 기능감소 유전자 다변형이 clopidogrel을 사용하는 환자의 죽상혈전성 합병증 발생과 관련이 있는지에 대해서는 논란이 많다.
CYP2C19 기능감소 유전자를 가진 환자는 급성 심근경색이나 PCI 이후 clopidogrel 사용 시 효과가 좋지 못했다는 연구가 있는 반면(Lancet. 2009, N Eng J Med. 2009), CURE 연구에서는 ACS 혹은 심방세동 환자에서 clopidogrel의 효과는 CYP2C19 유전자 다변형과 무관했다(N Eng J Med. 2010).
아울러 warfarin을 사용할 수 없는 고위험 심방세동 환자를 대상으로 한 ACTIVE-A 연구에서도 clopidogrel 효과가 CYP2C19 유전자 다변형과 무관했다(N Eng J Med. 2009).
혈소판 기능검사의 제한점
혈소판반응 억제를 충분히 하지 못하는 경우 stent 시술 후 혈전이 조기에 발생하는 위험이 증가한다(J Am Coll Cardiol. 2009).
하지만 TRILOGY ACS 연구에서 약물치료로 관리되는 ACS 환자의 허혈성 임상결과가 혈소판 기능과 무관했고, ARCTIC 연구에서 약물용출 스텐트 시술을 받은 환자에서 혈소판 기능검사 결과를 약물치료에 반영해도 효과에 이득이 없다는 결과가 발표돼서 혈소판 기능검사의 실효성에 대한 논란이 있다.
현재 혈소판 기능검사는 표준화된 측정법이 없고(검사 방법에 따라 결과가 매우 다양함), 정상 및 과잉반응에 대한 명확한 정의가 없다.
또한 검사 결과가 환자 개개인의 위험요인을 결정하는데 적절하지 못한 한계점이 있다. 아울러 CURE 연구나 COMMIT 연구에서 clopidogrel은 MACE를 현저히 감소시키는 효과가 있었는데 이때 clopidogrel 비 반응자에 대해 혈소판 기능검사를 수행하지 않았고 맞춤치료 또한 하지 않았다.
그러므로 일상적인 진료 시 혈소판 기능검사가 과연 필요한지 의문이다. 아울러 혈소판 기능검사 결과가 환자의 출혈위험을 예측할 수 있는가에 대한 답변 또한 부정적이다.
결론
설명한 바와 같이 혈소판 기능검사는 여러 한계점이 있다. 따라서 혈소판 기능검사가 임상적 의미를 갖기 위해서는 임상결과를 예측할 수 있는 검정력을 보이기 위해 심혈관질환 고위험군 환자를 대상으로 한 대규모 무작위배정 임상시험이 수행돼야 할 것이다.
[Discussion]
[패널]
강민경 강남성심병원
유호준 대림성모병원
이용구 명지성모병원
이준범 홍익병원
정우백 여의도성모병원
조진만 강동경희병원
좌장(권현철) : 앞서 소개한 사례와 같이 CAD와 심방세동이 있거나 CAD와 뇌졸중이 발생하는 것처럼 복잡한 사례의 경우 어떻게 접근을 하는지 의견을 나눠보자.
이경열 : CAD 환자에서 뇌졸중이 발생한 경우 항혈소판제를 사용한다. 하지만 이미 두 가지 항혈소판제를 사용중인 경우 뇌졸중의 원인이 심인성 색전이 아닌 경우 항혈소판제를 하나 더 추가한다. 추후 환자의 상태가 안정화 되면 약제를 감소한다. CAD와 심방세동이 동반돼 있는데 뇌졸중이 발생한 환자의 경우 뇌졸중의 원인을 구분하는 것이 중요한데 이것이 쉽지 않다. 심방세동으로 인한 것이라면 항응고제를 사용하고 large artery disease인 경우 출혈위험을 고려해 항혈소판제를 사용한다.
좌장(권현철) : 실제 임상에서 새로운 항혈소판제의 사용 현황은 어떤지?
편욱범 : 새로운 항혈소판 제제는 출혈의 위험 또한 높기 때문에 임상시험을 통한 충분한 근거가 마련되기 전까지는 사용에 제한이 있을 것 같다.
좌장(권현철) : 고령화로 인해 다혈관질환 환자가 증가하고 있다. Clopidogrel은 많은 연구를 통해 다혈관질환에 효과적인 약임을 입증해 왔고 이러한 데이터는 아직 새로운 항혈소판제에는 없다. 이것이 새로운 항혈소판제의 등장에도 불구하고 clopidogrel의 사용이 꾸준한 이유인 것 같다.
김상현 : 새로운 항혈소판제는 효과가 강력하고 예후를 개선시키지만, 효과가 강한 만큼 출혈 부작용의 위험성이 증가하므로 적절한 환자군을 선택해 치료하는 것이 중요하다. 항혈소판 효과 대비 출혈 위험도를 비교 예측할 수 있는 환자군 선별 방법이 명확하게 개발되지 않아서, 약제사용에 필요한 혈전성 위험이 큰 환자를 선별해 내는 방법이 없는 것도 하나의 이유가 될 수 있다.
좌장(권현철) : 스텐트 시술 후 혈전이 생기는 환자의 70%는 두 가지 항혈소판제를 이미 사용하는 환자들이다. 항혈소판제를 중단했을 때 혈전이 생길 위험은 0.6%로 작다. 즉 스텐트 혈전의 발생이 약물에 의해 조절되는 정도가 매우 적다. 게다가 장기간의 사망률에 더 큰 영향을 미치는 것은 혈전성 이벤트가 아닌 출혈이라는 연구들이 발표되고 있다. 이런 점도 출혈위험이 더 높은 새로운 항혈소판제의 사용을 제한하는 요인이 될 수 있다.
정우백 : Clopidogrel 사용에 큰 문제점이 없는데 새로운 항혈소판제를 써야 하는 이유가 있는지 궁금하다.
김상현 : 서양인을 대상으로 한 연구이긴 하지만 임상 연구에서 새로운 약제의 효과가 더 커서 예후를 개선시킨 결과들이 제시됐기에 도움이 되는 환자군이 있다고 생각된다. 하지만 출혈의 위험이 증가하기에 환자를 선별해 사용할 필요가 있다. 허혈성 질환이 재발하면 다시 시술을 하기도 하지만, 시술 직후 발생한 출혈의 경우 치료가 어렵고 향후 사망률을 결정하는 주요 위험인자이기에, 출혈 부작용은 그 위험이 더 크다. 따라서 환자를 잘 선별하는 것이 의사의 몫이다. 어떤 환자에서 새로운 보다 강력한 항혈소판제를 사용하면 예후를 개선시키면서 출혈의 위험성은 적은지 예측 가능한 연구결과가 있으면 좋겠지만 아직까지는 없는 실정이다.
좌장(권현철) : Prasugrel은 PCI 시술을 받은 환자에서만 효과를 입증했고 그렇지 않은 환자에서는 효과가 없었다. 스텐트가 점점 좋아지면서 스텐트로 인한 혈전 발생률은 점점 낮아지는 추세이므로 새로운 항혈소판제의 역할은 더욱 감소할 것이다. 흥미로운 점으로서, 출혈 발생 시 사망률이 증가하는 이유는 출혈로 인해 약을 중단하게 되고 그 결과로 심근경색의 위험이 증가하기 때문이다. 따라서 꾸준한 치료를 위해서 출혈이 발생하지 않도록 잘 치료하는 것이 중요하다.
유호준 : 약물용출 스텐트 삽입한지 1~2개월 정도밖에 안됐는데 대장내시경 후 용종절제술이 필요한 경우 항혈소판제를 중단해야 하는가?
편욱범 : 용종절제술 전에는 시술의사로부터 항혈소판제를 모두 중단할 것을 요청 받는다. 하지만 아스피린은 유지가 가능하고 대개 검사를 위하거나 미래의 암 위험에 대한 용종절제술을 시행하는 경우이므로 스텐트 시술 최소 6개월 뒤로 연기하도록 권고한다.
좌장(권현철) : 항혈소판제 사용 중단에 대한 가이드라인이 존재한다. 가이드라인에 따르면 용종절제술, 신경수술, 뼈 수술과 같은 몇몇 상황을 제외하고는 aspirin은 유지가 가능하다. 혈소판 기능검사는 실제 임상에서 수행을 하는지 궁금하다. 발표한 자료에서 보듯이 혈소판 기능검사 결과가 clopidogrel의 임상적 효과나 질환의 예후와 큰 연관성이 없기 때문에 혈소판 기능검사를 거의 하지 않는다.
편욱범 : 스텐트 시술 후 혈전이 발생한 경우나 항혈소판제 복용 중 뇌졸중이 재발한 경우 드물게 수행한다. 혈소판 기능검사 결과를 하나의 위험요인 정도로 받아들이면 좋을 것 같다.
좌장(권현철) : 다혈관질환에 있어 항혈소판제의 치료전략에 관해서 논의해 보았다. 오늘 논의된 내용들이 환자에게 유익하게 사용되기를 바라면서 이상 토의를 마치도록 하겠다.