“효과·안전성 균형 ‘엡글리스’…아토피 환자에 적절한 선택”

아토피피부염은 만성 염증성 피부 질환으로, 재발과 완화를 반복해 꾸준한 관리가 중요하다. 특히 치료를 받아도 환자마다 반응이 다를 수 있어, 각기 다른 증상과 징후를 보이는 환자에게 적합한 치료를 위해 다양한 치료 옵션의 활용이 중요하다. 또한 국내 아토피피부염 환자 수는 꾸준히 증가하고 있어, 진료 현장에서는 다양한 환자 특성을 효과적으로 관리할 수 있는 새로운 치료제 도입과 치료 접근성 향상에 대한 미충족 수요가 더욱 커지고 있는 상황이다.

이 가운데 아토피피부염 치료 환경에 중요한 변화가 생겼다. 지난 3월 1일부터 생물학적제제나 JAK 억제제를 사용하다 효과가 없거나 부작용이 발생한 경우 다른 계열 약물로의 교체투여가 급여로 인정되게 됐다. 과거에는 중등증-중증 환자가 한 가지 약제를 선택한 후에는 효과가 없거나 부작용이 있어도 다른 약물로 교체투여가 건강보험으로 인정되지 않았지만, 이제는 생물학적제제 또는 JAK 억제제에 효과가 없거나 부작용 등으로 투약을 지속할 수 없는 경우에 계열 간 교체투여 시 급여를 인정받을 수 있게 된 것이다. 다만, 동일 계열(JAK억제제 간, 생물학적제제 간) 내 교체투여는 아직 인정되지 않는 상황이다.

변화하는 아토피피부염 치료 환경 속에서 지난해 8월 ‘엡글리스(성분명 레브리키주맙)’가 한국 식품의약품안전처로부터 국내 품목 허가를 획득했다. 엡글리스는 아토피피부염의 주요 원인으로 지목되는 인터루킨(IL)-13을 선택적으로 차단하는 생물학적제제다. ADvocate, ADapt, ADjoin 등 주요 임상 연구에서 뛰어난 효능과 안전성을 입증했으며, 16주 투여 후 임상 반응이 확인되면 4주 1회 유지요법으로 치료가 가능하다는 점이 특징이다. 엡글리스는 지난 3월 국민건강보험공단의 약가 협상 대상 약제로 이름을 올렸다.

이에 본지는 피부과학 분야의 세계적 권위자인 앤드류 블라우벨트 박사를 만나 엡글리스의 차별화된 작용기전, 장기적 효능과 안전성, 그리고 아토피피부염 치료 패러다임의 변화 가능성에 대해 들었다.

약 35년간의 임상 경험과 연구 이력을 갖춘 앤드류 블라우벨트 박사는 현재 블라우벨트 컨설팅(Blauvelt Consulting, LLC)을 이끌고 있으며, 미국 오리건보건과학대 피부과 협력 교수로 재직 중이다. 2013년부터 2022년까지는 오리건 메디컬 리서치 센터의 대표로 활동했다.

- 간단한 자기소개 부탁드린다.

미국 메릴랜드 주 아나폴리스 지역에서 피부과 전문의이자 면역학자로 활동해 왔다. 내 커리어는 세 단계로 나눌 수 있다. 첫째는 약 12년간 실험실에서 면역학과 피부학 기초 연구를 수행했다. 둘째는 대학에서 연구와 진료를 병행하며 아토피피부염과 건선을 집중적으로 연구했다. 셋째로 오리건 메디컬 리서치 센터에서 13년간 임상 연구자로 활동했다. 이 시기에 다양한 피부 치료제 연구에 참여했으며, 엡글리스와 관련된 연구에도 직접 참여할 수 있었다.

작년에 해당 기관에서 은퇴 후, 현재는 제약사를 위한 피부 관련 컨설팅과 논문 집필을 이어가고 있다. 더불어 미국을 비롯한 해외 국가에서 아토피피부염 및 건선 관련 강의도 활발히 진행 중에 있고, 이번에 한국릴리의 초청을 받아 엡글리스 관련 강의를 위해 한국을 방문했다.

- 엡글리스 임상 연구에 직접 참여한 것으로 알고 있다. 어떤 역할을 맡았으며, 연구자로서 이 약제를 어떻게 평가하는지 궁금하다.

과거 엡글리스와 관련된 2상 및 3상 임상 연구에 참여했던 경험이 있다. 당시 약 50명의 환자를 모집해 등록했으며, 해당 임상에서 가장 많은 수의 피험자를 포함시킨 연구자 중 한 명이었다. 약물이 출시되기 전부터 임상 연구에 참여하며 엡글리스에 대해 깊이 이해하게 되었고, 이 과정에서 약제에 대한 특별한 애착이 생겼다. 연구했던 약제가 허가를 받고 시장에 출시되는 것은 연구자로서 매우 뿌듯한 일이다.

저는 특정 약제가 우수한 치료제인지 판단할 때 ▲단기 효과 ▲장기 효과 ▲안전성 ▲편의성 4개의 기준을 사용하고 있다. 엡글리스는 해당 기준들을 모두 만족시키는 매우 우수한 약제라고 생각한다.

- 기존에 아토피피부염 치료제가 있음에도 불구하고 계속해서 새로운 치료제가 등장하는 이유는 무엇인가.

아토피피부염에 대한 설명에 앞서 건선을 예로 들어 설명하자면 2002년에 건선에 대한 첫 번째 생물학적제제가 등장했다. 그 이후로 약 20여 년에 걸쳐 치료제들은 지속적으로 진화해 왔으며, 환자들에게 제공되는 치료 옵션의 유효성과 안전성 역시 꾸준히 향상돼 왔다.

이와 같은 변화는 아토피피부염에서도 동일하게 나타나고 있다. 지난 10년간 아토피피부염 치료 환경에 많은 변화가 있었으며, 그 출발점은 ‘두필루맙(제품명 듀피젠트)’이라는 치료제가 첫 번째 생물학적제제로 승인받은 시점이었다. 이는 아토피피부염 치료에 있어 매우 큰 진전이었다. 그 이후로 환자들을 위한 보다 효과적이고 안전성 프로파일을 확인한 치료제들이 지속 개발되고 있다. 현재 시점에서 치료제가 다양해졌다고 느껴지는 이유도, 최초의 치료제 이후 안전성과 효과를 개선한 신약들이 계속해서 등장하고 있기 때문이다.

또한 모든 환자들이 초기에 개발된 치료제에 충분히 반응하는 것은 아니기 때문에 더 나은 치료 효과와 안전성을 갖춘 신약의 필요성은 여전히 존재한다. 이러한 배경 속에서 다양한 환자군에 맞는 새로운 치료제들이 등장하게 됐으며 특히 기존 치료가 어려운 환자들에게 있어 이러한 신약이 중요한 해결책이 될 수 있을 것 같다.

- 그렇다면 아토피피부염 치료제 개발의 흐름 속에서 엡글리스가 가지는 역할이나 의미는 무엇이라고 생각하나.

엡글리스가 등장하기 전 아토피피부염 치료를 위한 생물학적제제로는 두필루맙과 ‘트랄로키누맙(제품명 아트랄자)’이 있었고 다른 계열이긴 하지만 경구용 치료제로는 JAK 억제제들이 존재해 왔다. 두필루맙의 경우 유효성과 안전성 면에서 오랜 기간 동안 탄탄한 데이터를 바탕으로 자리매김하고 있었기 때문에, 약 10년간 그 아성을 위협하기란 쉽지 않은 상황이었다.

하지만 이후 JAK 억제제들이 시장에 다수 출시되면서 유효성 면에서는 두필루맙보다 우수한 결과를 보였던 사례도 있었다. 그럼에도 불구하고 감염, 심장 질환, 혈전, 암 등 안전성과 관련된 다양한 우려가 제기됐고 미국 식품의약국(FDA)에서는 위험성을 경고하는 블랙박스 경고를 부여한 바 있다. 이러한 우려로 인해, 효과적이더라도 실제 임상에서의 활용에는 일정한 제약이 있었던 것이 사실이다.

결과적으로 장기적·단기적 유효성, 안전성, 편의성이라는 네 가지 기준을 모두 충족하는 치료제가 부재한 상황이었다고 판단된다. 이런 배경 속에서 엡글리스가 갖는 의미는 매우 크다고 생각한다. 제 개인적인 판단으로는 이 네 가지 기준에서 엡글리스는 균형 잡힌 치료제이며 현재 이 분야에서 우수한 약제라고 평가할 수 있을 것 같다.

유효성 측면에서 보자면 엡글리스는 장기적, 단기적 효과가 우수한 것으로 보이며 안전성에 있어서도 긍정적으로 보고되고 있다. 또한 유지 요법 단계로 넘어가면 엡글리스는 월 1회만 투여해도 되는 치료제이기 때문에 환자 입장에서 편의성도 매우 높은 약물이라 할 수 있다.

즉 네 가지 기준 중 어느 하나에서 극적으로 더 뛰어나다고 말하기보다는 네 가지 기준을 종합적으로 고려했을 때 상대적으로 잘 충족하고 있는 치료제가 엡글리스라고 생각한다. 다양한 특징에서 강점을 보이고 있으며 환자에 따라 적절한 선택지가 될 수 있을 것 같다.

- 엡글리스와 관련해 주목할 만한 임상 연구에는 어떤 것들이 있나.

엡글리스와 관련된 주요 임상연구로는 허가 3상 임상시험인 ‘ADvocate 1’과 ‘ADvocate 2’가 있다. 두 연구 모두 동일한 설계로 진행됐으며 12세 이상 중등도-중증 아토피피부염 환자 중 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 환자들이었다.

이 외에도 장기 연장 연구인 ‘ADjoin’이 있다. ADvocate 1, 2가 위약 대조 방식으로 16주간의 단기 데이터를 확보했다면, ADjoin은 16주 이후부터 최대 3년까지 진행한 장기 연구다. ADvocate 1, 2에서는 국소 코르티코스테로이드를 사용하지 않은 조건으로 연구가 설계되었고, 반면 ADhere 연구에서는 국소 요법(TCS)을 병용하여 진행됐다.

이 외에도 주목할 만한 연구는 ADapt로 이전에 두필루맙 치료를 경험한 환자들을 대상으로 진행한 연구다. 이 연구에서 의미 있었던 점은 이와 같이 두필루맙을 중단했던 환자들이 엡글리스로 전환했을 때 엡글리스를 처음 사용하는 환자들과 유사한 수준의 치료 반응을 보였다는 것이다. 다시 말해, 이전에 두필루맙을 사용했던 이력이 있더라도 엡글리스 전환 시 충분한 치료 효과를 기대할 수 있었다는 점이 중요하다.

또한 주목할 점은 눈 연관 이상반응, 얼굴 피부염 등으로 인해 두필루맙 치료를 중단 후, 엡글리스를 사용한 환자군들에서 유사한 반응들이 보고되지 않았다는 것이다.

- 임상 연구에서 나타난 엡글리스의 단기 및 장기적 효능과 안전성은 어느 수준인지 설명 부탁드린다.

ADvocate 1, 2의 16주 기준 데이터를 보면, 각각 IGA 0 또는 1 도달률이 43.1%와 33.2%로 나타났으며, 평균적으로 약 40% 수준이라고 할 수 있다. 비록 직접 비교 연구는 아니지만, 이는 두필루맙의 결과와 유사한 수준이라고 생각한다. 또 ADvocate 1, 2에서 16주 기준 EASI 75 도달률은 각각 58.8%, 52.1%였으며, 일부 환자에서는 첫 주사 후 1주 이내에 가려움증 개선이 보고된 사례도 있었다.

장기 효과에 있어서는 ADjoin 연구를 통해 3년까지의 데이터가 확보됐다. 초기에는 2주 간격과 4주 간격 투여가 병행되었는데 연구가 진행되며 4주 간격도 2주 간격과 비슷한 수준의 효과를 보인 것으로 확인됐다. 실제로 16주 이후부터 3년까지 환자들을 지속적으로 관찰한 결과, EASI 90을 유지한 환자 비율은 90%에 근접했고, IGA 0 또는 1을 달성하고 유지한 비율도 50% 이상이었다. 이러한 결과는 장기적인 치료 효과 면에서 엡글리스가 두각을 나타내는 근거가 될 수 있다.

안전성 측면에서는, 엡글리스는 이미 두필루맙과 트랄로키누맙이라는 기존 약물들에서 이상반응 데이터를 확인한 상태에서 개발됐다. 엡글리스 및 두필루맙 투여 환자에게 가장 흔한 이상반응은 결막염으로 두필루맙은 10~20%, 엡글리스는 6.9%로 보고됐다. 트랄로키누맙 투여 환자에게 가장 흔한 반응은 상기도감염이었고, 결막염 발생률은 5.4% 수준이었다. 이는 두필루맙이 IL-4와 IL-13 두 가지 사이토카인을 동시에 억제하는 반면, 엡글리스는 IL-13 하나만을 선택적으로 억제하기 때문인 것으로 보인다.

결론적으로 엡글리스는 여러 임상연구를 통해 단기와 장기 유효성 및 안전성 측면에서 신뢰할 수 있으며 경쟁력 있는 데이터를 확보했다고 생각한다.

- 엡글리스와 트랄로키누맙 모두 IL-13을 타깃으로 하는 약물인데, 두 약물 간의 차이점이 있다면.

트랄로키누맙이 처음 출시됐을 당시, 두필루맙 관계자들은 해당 데이터를 근거로 IL-13 하나만 차단하면 효과가 낮고, IL-4와 IL-13을 함께 차단해야 효과가 높다는 주장을 했던 것으로 기억한다.

두필루맙의 경우 IGA 0 또는 1 달성률이 약 40%였던 반면, 트랄로키누맙은 약 25% 정도에 그쳤기 때문이다. 그러나 엡글리스는 IL-13 하나만을 선택적으로 차단함에도 불구하고, 두필루맙과 비슷한 수준의 효과를 보였다. 이로 인해 두 가지 사이토카인을 차단해야 효과가 좋다는 기존의 주장이 설득력을 잃게 되었다고 생각한다.

엡글리스가 트랄로키누맙보다 더 높은 효과를 보이는 이유는, 결합 친화도 차이 때문이라고 본다. 항체가 IL-13이라는 항원에 결합하는 특성을 살펴보면, 엡글리스는 IL-13에 강하게 결합하고 결합 친화도가 높으며 결합을 오래 유지하는 특징이 있다.

이를 비유적으로 설명하자면, 엡글리스는 악수를 할 때 손을 더 꽉 잡고 더 오랫동안 유지하는 반면, 트랄로키누맙은 빠르게 손을 놓는 경향이 있다고 볼 수 있다. 즉, 타깃에 결합한 뒤 해리되는 속도 역시 엡글리스는 느리고, 트랄로키누맙은 더 빠르게 떨어져 나오는 차이가 있다. 이러한 항체의 특성과 품질 차이가 궁극적으로 약물 효과의 차이로 이어졌다고 생각한다.

- 그렇다면 엡글리스를 첫 번째로 사용하는 것과 다른 약제 사용 후 두 번째, 세 번째 약제로 사용하는 것 중 어느 게 더 적절하다고 생각하나.

이 질문에 대해서는 개인적으로 강한 의견을 가지고 있다. 제 아버지가 중증 건선 환자였는데, 이른바 ‘스텝 테라피(Step therapy)’라고 불리는 단계적 치료 접근 방식을 따르셨고 그 과정에서 많은 고통을 겪으셨던 것을 제가 직접 목격했다.

스텝 테라피는 보통 덜 강한 약부터 시작해 순차적으로 강도가 높은 치료제로 점진적으로 올라가는 방식이다. 예를 들어, 처음에는 국소 치료제를 사용하고 그다음에는 광선치료, 경구제, 마지막으로 전신 치료제까지 순서대로 넘어가는 식이다. 이처럼 환자에게 효과적이라고 판단하는 약제를 마지막 단계가 되어서야 사용하는 전략은 치료 과정에서 환자에게 상당한 고통을 동반하게 만든다. 이미 해당 환자에게 바로 필요하다고 판단되는 약제가 존재한다면, 굳이 그 이전 단계의 약제들을 먼저 사용해야 할 이유는 없다고 생각한다.

따라서 엡글리스는 중등도-중증 아토피피부염 환자에게 1차 치료제로 사용되어야 한다는 의견이다. 물론 비용이라는 현실적 장벽이 있지만, 임상적으로 효과와 안전성이 확인된 약제를 먼저 사용하는 것이 환자에게 최선이라고 생각한다.

- 한국에서는 같은 계열 내 교체투여가 급여로 인정되지 않는다. 이런 상황에서 최선의 치료를 제공하기 위한 조언을 부탁드린다.

피부과 영역에서 현재 환자가 특정 약제에 충분한 반응을 보이지 않았을 경우 같은 계열 내에서 다른 약제로 교체할 것인지, 아니면 다른 계열로 넘어갈 것인지에 대한 논의가 활발히 이뤄지고 있지만, 일반적으로 권장되고 있는 접근은 이렇다. 만약 환자가 이미 해당 계열 내에서 가장 적합한 약물을 사용하고 있는 상태라면 같은 계열 내에서의 추가적인 교체투여는 큰 의미가 없을 수도 있다.

그러나 환자가 사용하는 약제가 해당 계열 내에서 최적의 선택이 아니라면 같은 계열 내에서 더 적합한 약제로 교체하는 것이 치료 효과 향상에 도움이 될 수 있다는 다수의 데이터와 논문이 이미 존재한다. 따라서 동일 계열 내 교체투여는 모든 환자에게 무조건 적용하자는 것이 아니다. 현재 약제의 효과가 충분하지 않을 때, 같은 계열에서 더 효과적인 대안이 있다면 전환할 수 있어야 한다는 취지다. 실제로 이런 방식은 피부과 영역에서도 널리 사용되고 있는 접근이다.

두필루맙은 오랜 기간 사용됐고 의료진과 환자 모두에게 익숙한 약물이기 때문에 새로운 약물로 바꾸는 것이 괜찮을지에 대한 의문이 생기는 것은 자연스러운 일이다. 그러나 만약 두필루맙을 사용하고 있음에도 치료 효과가 다소 부족하다고 판단되는 환자가 있다면, 엡글리스를 고려해 보는 것도 적절하다고 생각한다. 미국의 경우 실제 임상 현장에서 많은 의료진들이 필요할 경우 두필루맙에서 엡글리스로 전환하고 있다.

- 엡글리스가 한국 환자들에게 어떤 혜택을 제공할 것으로 기대하나.

임상 연구에 참여했던 환자들의 데이터를 살펴보면 엡글리스는 환자의 삶의 질을 크게 향상시키는 효과가 있었다. 특히 가려움증과 수면의 질 개선과 관련된 긍정적인 변화가 두드러지게 나타났다. 결론적으로 아토피피부염 증상이 개선되면 환자의 전반적인 삶이 개선된다는 것을 여러 데이터를 통해 확인할 수 있었다.

온몸이 가려운 상황에서 마땅한 해결책이 없다면 수면의 질은 물론이고 업무 수행 능력, 대인관계, 심지어 사고의 명확성까지 저해될 수 있다. 환자들은 정신적으로도 큰 고통을 호소하는 경우가 많다. 따라서 아토피피부염에 대해 더 좋은 치료 효과를 기대할 수 있는 엡글리스 같은 약물을 사용하는 것은 단순히 피부 증상만 개선하는 것을 넘어 환자의 삶 전반을 향상시키는 매우 중요한 접근이라고 생각한다.