PLD(PEGylated Liposomal Doxorubicin) 보다 안전하고 효과적인 난소암 치료제
2016-06-27 청년의사
재발성 난소암 환자에서 Liposomal Doxorubicin의 유효성2015 NCCN 가이드라인은 백금 민감성(platinum-sensitive disease) 환자에게 carboplatin/PLD 병용 요법을 권고했으며, 백금 내성(platinum-resistant disease) 환자는 PLD 단독 요법과 PLD/bevacizumab 병용 요법을 권고했다. NCCN 가이드라인에서 PLD를 권고하게 된 근거는 doxorubicin의 독성을 현저히 줄였기 때문이다.PLD는 doxorubicin을 double liposomal layer, pegylated coating 처리해 혈중에 장기간 머무르고 암 조직에 쉽게 침투하도록 제형을 개선시켰다(그림 1). PLD는 정상 혈관에서는 혈관 밖으로 거의 분포되지 않으므로 심장 독성이 적고, 조직이 헐거운 종양 혈관에서는 혈관 밖으로 빠져 나와 암 조직에만 선택적으로 작용한다.CALYPSO 연구PLD의 대표적인 임상 연구는 CALYPSO 연구(J Clin Oncol, 2010)이다. 재발성 난소암 환자 976명을 대상으로 PLD/carboplatin 병용 요법과 paclitaxel/carboplatin 병용 요법의 유효성을 PFS(progression-free survival)로 비교했다.이 연구는 탈모와 신경병증(neuropathy)을 일으키는 paclitaxel을 대체할 만한 약물을 찾기 위해 계획되었으며, PLD의 유효성이 topotecan보다 우수함을 보고한 연구와 PLD/carboplatin 병용 요법의 안전성과 유효성을 보고한 이전의 연구를 근거로 하고 있다. CALYPSO 연구 결과, PLD/carboplatin군의 PFS는 11.3개월로 paclitaxel/carboplatin의 9.4개월에 비해 통계적으로 유의하게 연장됐다(p=0.005).특히, 부분적 백금 민감성 환자에서도 PLD/carboplatin군의 PFS는 9.4개월로 paclitaxel/carboplatin의 8.8개월보다 우수했다. 안전성 평가 결과, paclitaxel의 대표적인 이상반응인 신경병증, 탈모 발생률은 PLD/carboplatin군에서 현저하게 낮았으며, 수지 피부 질환(hand-foot syndrome), 점막염(mucositis) 발생률은 PLD/carboplatin 군이 더 높았다.임상 사례 172세 여자 환자로 골반 MRI 결과 장액성 난소암(serous adenocarcinoma)으로 진단받았으며 CA125가 77.1U/mL이었다. 절제 수술 후 paclitaxel/carboplatin을 6주기 투여했고 NED(no evidence of disease) 상태를 유지하다가 1년 10개월 후 난소암이 재발했다. APCT 및 PET 촬영 결과, 왼쪽 골반강(pelvic cavity)에 병변이 증가했으며 CA125는 122.2U/mL로 증가했다. 따라서 PLD를 6주기 투여했으며 CA125가 19.5U/mL까지 감소한 후 NED 상태로 조절됐으나 8개월 후 재발해 현재 3차 화학 요법 중이다.임상 사례 269세 여자 환자로 3년 전 유두상 장액성 선암종(serous papillary adenocarcinoma)을 진단받았으나 치료하지 않고 지내다가 7개월 후 덩어리가 만져진다며 내원했다. 내원 시 CA125가 85.1U/mL이며 APCT 상에서 복벽까지 암이 빠르게 진행된 것을 알 수 있었다. 바로 수술을 하는 것이 불가능해 paclitaxel/carboplatin을 9주기 투여했고, 이후 암은 안정화됐다. 그러나 6개월 뒤 재발해 PLD를 투여했다. 시행 후 CA125가 15.6U/mL까지 감소해 안정화됐으나 재발하여 현재는 3차 화학 요법 중이다.임상 사례 355세 여자 환자로 충수 절제술 중 우측 나팔관에서 종괴가 발견됐으며 장액성 난소암으로 진단받았다. CA125는 54.7U/mL로 APCT 및 PET상에서 우측 자궁 부속기에서 병변이 확인됐다. 절제 수술 후 paclitaxel/carboplatin을 3주기 투여 후 NED 상태에 도달했으나 2년 6개월 후 재발했다. paclitaxel/carboplatin 6주기 투여 후 다시 NED 상태에 도달했으나 1년 후 재발했다. 이후 PLD/carboplatin을 6주기 투여했는데 수지 피부 질환이 발생해 antihistamine과 보습제를 투여했다. 투여 후 CA125는 37.6U/mL으로 감소했으며 현재는 NED 상태를 유지 중이다.결론CALYSPO 연구 결과, PLD/carboplatin 병용 요법은 paclitaxel/carboplatin 병용 요법보다 PFS 연장 효과가 우수했고, 이상반응 발생 양상은 서로 차이가 있었다. 3건의 임상 사례를 보면, PLD는 유의한 항암 효과가 있으므로 효과를 최대화하고 재발을 억제하기 위한 치료 전략이 필요하다.Discussion IModerator 지용일 인제의대패널 박상일 동남권원자력의학원박정우 동아의대배종운 동아의대이대형 영남의대정대훈 인제의대최준국 동남권원자력의학원최준국: PLD 투여에 따른 음색 변화는 시간이 지나면 호전되는가?권상훈: 음색 변화는 점막염에 의한 것이다. 점막염이 호전되면 음색 변화도 호전된다.정대훈: PLD 투여 시 6주기만 투여하는가? 6주기 이상 연속으로 더 투여하는가?권상훈: 3주기 및 6주기 투여 후 평가한다. paclitaxel/carboplatin은 6주기 투여 후에도 병변이 남아있으면 9주기까지 투여한다. 개인적으로 PLD를 9주기까지 투여한 경험은 없다.박상일: PLD를 3주기 이상 투여한 경우와 1주기 및 2주기 투여했을 때 효과 차이가 있는가?권상훈: 항암제는 빨리 투여하면 할수록 효과가 우수한 것 같다. 3주기 이후부터 PLD를 투여하면 효과가 떨어진다. 기본적으로 1주기 및 2주기 치료 후에도 살아남는 암은 항암제에 내성이 있는 암이므로 어떤 항암제를 투여해도 효과가 적을 것이다. 그러나 실제 이에 대한 연구 결과가 없으므로 확답하긴 어렵다.지용일: CALYPSO 연구에서 paclitaxel/carboplatin보다 PLD/carboplatin의 PFS가 우수했다. 그럼에도 불구하고 임상에서 paclitaxel/carboplatin를 선택한다. 반대로 paclitaxel/carboplatin이 더 우수하다는 연구 결과가 있는가?학술부: CALYPSO 1차 연구에서도 효과는 비슷하고 이상반응은 다르다는 연구 결과가 나왔다.1차 치료 시 paclitaxel을 투여하고 재발 시 PLD를 권하는 이유는 내약성과 유효성의 균형을 이루기 위해 PLD를 투여해 paclitaxel 휴지기를 갖도록 하기 위함이다.PLD 임상 사례 ①상피성 난소암(epithelial ovarian cancer)은 절제 수술 후 1차 화학 요법을 시행한다. 이후 치료 효과에 따라 완전 관해(CR; complete remission), 부분 관해(PR; partial remission), 안정 병변(SD; stable disease), 진행성 질환(PD; progressive disease)으로 평가한다. CR에 도달한 환자는 이후 완치되거나 재발될 수 있으며, 재발 시에는 2차 화학 요법을 시행한다. PR, SD, PD 환자는 백금 내성 난소암으로 분류되며 적절한 2차 화학 요법을 받는다. 백금 민감성 재발 난소암 환자에 대한 대표적인 연구는 CALYPSO 연구로, 이 연구에서 PLD/carboplatin 병용 요법은 paclitaxel/carboplatin 병용 요법과 동등한 유효성과 안전성을 입증했다. 백금 내성 및 난치성 재발 난소암 환자에게는 PLD, topotecan 및 gemcitabine, CTX(me-tronomic cyclophosphamide)/bevacizumab 등을 고려한다.PLD와 topotecan을 직접 비교한 임상 연구(J Clin Oncol, 2001)에 따르면, 양 군의 PFS는 차이가 없었으나 OS(overall survival)는 PLD 투여 시 3주 더 길었다(p=0.050). 특히, 백금 내성 환자의 하위 그룹 분석을 보면, PLD가 topotecan보다 PFS와 OS를 모두 유의하게 연장시켰다(28.9주 vs 23.3주, 107.9주 vs 70.1주). 안전성 평가 결과, PLD 투여군은 3~4등급 topotecan 투여군보다 수지 피부 질환, 위염 발생률은 높았지만, 호중구 감소증, 빈혈, 백혈구 감소증 발생률은 유의하게 낮았다.PLD와 gemcitabine을 비교한 연구(J Clin Oncol, 2008)에서는 PLD군의 OS가 gemcitabine군보다 유의하게 연장됐으며(p=0.048), 혈액학적 독성은 더 적었다(그림 2).AURELIA 연구는 단독 화학 요법과 단독 화학 요법에 bevacizumab을 추가 투여한 병용 요법을 비교했다. 이 연구에서 bevacizumab을 추가한 병용 요법은 단독 요법보다 PFS를 3개월 유의하게 연장시켰으므로(p