[청년의사 신문 청년의사]

좌 장 김효수 (서울대병원)

최근 simvastatin/ezetimibe 복합제가 대동맥 협착증(aortic stenosis)에 미치는 영향에 대한 SEAS trial의 결과가 발표됐다. 이에 연구결과에 대한 정확한 정보 전달을 통해, 환자 진료에 도움이 될 수 있도록 좌담회를 개최하게 됐다. 좌담회는 대동맥 협착증과 SEAS trial의 내용 및 의미에 대한 주제발표와 토론으로 진행하고자 한다.

Introduction for Aortic stenosis

강덕현

서울아산병원 교수대동맥 협착증은 고혈압과 관상 동맥 질환 다음으로 가장 흔한 심장 질환이며, 심혈관 질환으로 인한 주된 사망 원인 중 하나다. 그러나 현재까지 대동맥 협착증에 효과가 입증된 약물 요법이 없어, 협착이 심해진 이후에 수술을 하는 경우가 많다.

대동맥 협착증의 예후를 분류해 보면, 먼저 정상, 대동맥이 두꺼워지는 대동맥 경화증(aortic sclerosis), 대동맥이 두꺼워져서 좁아지게 되는 대동맥 협착증(aortic stenosis)이다.

대동맥 협착증의 pathology를 보면, 삼첨판의 석회화 및 섬유화에 의한 것이 가장 흔하고, 선천적으로 이첨판인 경우에는 보다 일찍부터 퇴행성 변화가 시작되며, 현재는 흔하지 않지만 과거에는 류마티스성 심장병도 대동맥 협착증의 주요 원인 중 하나였다.

대동맥 협착증과 죽상동맥경화증이 공통된 위험 요인이 있다는 것이 여러 retrospective study에서 밝혀졌다. 남성, 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 혈중 크레아티닌의 상승 및 혈중 칼슘 농도의 상승 등이 대동맥 협착증의 위험 요인이며, 반대로 statin은 대동맥 협착증을 억제하는 것으로 알려져 있다.

대동맥협착증은 생각보다 흔한 질환으로 고령자의 3~5%가 가지고 있다.

이 병은 대동맥판막에 물리적, 구조적인 문제 때문에 생기므로 비용이 많이 들고 환자에게 치명적이다.

임상적으로 서서히 오랜기간 증상없이 진행되다가 판막이 좁아지면서 갑자기 증상이 시작되며, heart failure가 오기 시작하면 이 때부터 급격히 진행된다.

대동맥협착증은 협심증, 실신, 심부전 등의 증상이 발생하면 5년 내에 사망할 가능성이 매우 큰 질병이다.

미국 Otto group에서의 연구 결과에 따르면 대동맥 판막에서의 혈류 속도가 4m/s인 환자들의 대부분이 2년 내에 수술이 필요하거나 사망에 이르는 것으로 조사되어, Vmax가 4m/s 이상인 환자들의 예후가 매우 좋지 않음을 알 수 있다.

대동맥 협착증의 progression과 협착의 정도에 대한 meta-analysis 결과, jet velocity는 매년 0.3m/s 상승하며, mean pressure rate는 7mmHg, valve area는 0.1cm2 상승한다고 한다.

대동맥 협착증의 특징은 질병의 진행 양상이 개인별로 편차가 매우 크다는 점이다.

이러한 특징을 가진 질병에 대해 약물의 효과를 입증하기란 일반적으로 매우 까다롭고, 객관적인 효과를 입증하기 위해서는 randomized trial이 필요하다.

현재까지 밝혀진 바로는 이 질병은 고지혈증 약물치료로는 호전되지 않으며, 좌심실의 대동맥이 좁아져 정상적으로 기능을 못해 심실이 두꺼워지는 등 문제가 발생하게 되는데 결국에는 판막수술 이외의 치료법이 없다는 것이 결론이다.

Overview of clinical trials on calcific aortic stenosis

박승우

삼성서울병원 교수1. SALTIRE study

SALTIRE (Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression) 연구는 atorvastatin이 석회화 대동맥 경화증에 미치는 영향을 알아보기 위한 시험이었다.

이전까지 대동맥협착증 환자들에 대한 lipid lowering 치료가 질환의 진행을 역전시키거나 clinical outcome을 개선했음을 입증한 연구가 없었는데, 2005년에 진행된 이 SALTIRE 연구 역시 결과가 부정적이었다.

이중맹검, 위약 대비 시험으로, 석회화 대동맥 경화증 환자 155명을 atorvastatin 80mg 투여군 또는 위약 투여군으로 무작위 배정하고, 평균 25개월간 추적 관찰하였다.

시험 결과 약 18개월 후 aortic jet-velocity가 시험군에서 약 0.199m/s/yr인 반면, 대조군에서는 0.2m/s/yr로 나타났으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(p=0.95). 또한 판막의 석회화 진행 정도도 22.3%/yr와 21.7%/yr로 역시 통계적으로 유의성 있는 결과를 얻지 못하였다(p=0.93). 단, LDL-C만이 atorvastatin 투여군에서 대조군보다 유의하게 낮았다. 결론적으로 고지혈증 치료제는 석회화 대동맥 경화증의 progression 또는 regression에 유의한 영향을 미치지 않는다고 할 수 있다.

2. RAAVE study

RAAVE (Rosuvastatin Affecting Aortic Valve Endothelium) study는 rosuvastatin이 중등도-중증 대동맥 협착증 환자의 progression과 LDL-C에 미치는 영향을 알아보기 위한 연구였다.

이 시험은 대상 환자들을 NCEP guideline에 따라 LDL-C이 높은 환자들에게는 rosuvastatin 20mg을 투여하고, 그렇지 않은 환자들을 대조군으로 한 open-label study였다. 시험 결과 rosuvastatin을 투여한 시험군에서 peak jet velocity 증가율이 통계적으로 유의하게 낮았고, aortic valve area도 대조군의 50% 정도였으며, peak gradient는 약 1/3 수준이었다. LDL-C의 혈류역학적 변화를 살펴보면, LDL-C이 높을수록 peak velocity도 증가하였으며, 마찬가지로 mean gradient도 증가하였다. 또한 aortic valve area도 유의한 상관관계가 있었다. 이러한 혈류역학적 변수들이 LDL-C과 유의한 관계가 있었다는 점을 밝혔다는 데 의의가 있다고 볼 수 있다.

이 연구는 디자인 상 clinical endpoint는 없었으며, 심초음파 검사(echocardiogram)를 통한 AVA change에서 실험군과 위약군 간의 차이는 있었으나 open label로 진행했기에 bias가 있을 가능성이 존재한다.

결과적으로 SALTIRE study는 atorvastatin이 경동맥 협착증에 미치는 유의한 효과를 입증하는 데 실패하였고, RAAVE study는 유의한 효과가 있는 것으로 나타나기는 했으나, open-label, non-randomized study라는 시험 방법 상의 한계가 있다.

Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis

김상현

서울대병원 교수Study Design

평균 연령 67세의 mid-moderate 대동맥협착증 환자이면서 고지혈증 치료 적응증에 해당되지 않는 환자에 대한 Randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center study로, 4주간 휴약기를 두고, 대상 환자들을 simvastatin 40mg/ezetimibe 10mg 투여군 또는 위약 투여군으로 무작위 배정하여 평균 4.5년(최소 4년)간 추적 관찰하였다.

Primary endpoint는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 대동맥 판막 치환술(Aortic Valve Replacement, AVR), 대동맥 경화증으로 인한 울혈성 심부전, 비-치명적 심근경색, CABG, PCI, 불안정형 협심증으로 인한 입원율, 비-출혈성 뇌졸중과 같은 주요 심혈관계 사고를 포함한 composite endpoint로 하였다.

- 환자 선정 : 45∼85세의 여성 또는 남성 환자로서, 증상이 없는 대동맥 판막 협착증 환자 중 심초음파 검사상 대동맥 판막의 비후(thickening)가 있고, Doppler jet velocity가 2.5∼4.0m/s, 좌심실 수축 기능은 정상인 환자를 시험 대상으로 선정하였다.

- 제외 기준 : Coronary heart disease, 말초혈관질환 혹은 뇌혈관질환, 당뇨병 등이 있는 환자를 제외하여, 동맥경화 발생 등의 심혈관계 리스크가 낮은 환자를 대상으로 했다.

- 시험 방법 : 시험군에 949명, 대조군에 929명이 무작위 배정되었는데, 1,878명의 환자 중 SEAS study에 참가하기 이전부터 statin을 복용 중이던 환자들은 복용하던 약물을 그대로 복용하면서 SEAS study에 참가하도록 하였다(open-label).

- Baseline Characteristics : 시험군과 대조군 환자의 평균 연령은 약 67세로, 60대와 70대 환자가 대부분이었다. 환자들의 지질 수치를 보면, 총 콜레스테롤이 222mg/dl, LDL-C은 139mg/dl로 높은 편이며, HDL-C과 중성지방 수치는 양호한 편이었다.

심초음파 검사에서는, peak velocity가 약 3.1m/s, peak gradient는 약 39∼40mmHg, mean gradient는 약 23mmHg, aortic valve area는 약 1.29cm2정도였으며, 경증-중등도 대동맥 협착증 환자가 SEAS study에 참가했음을 알 수 있다.

Study Result

8주간의 initial treatment가 끝난 이후, 시험군은 simvastatin 40mg/ezetimibe 10mg을 복용하고, 대조군은 위약을 복용하도록 하였다. 시험 기간 동안 시험군의 LDL-C은 약 58% 감소하였고, 대조군에서는 약 7% 감소하였다.

-Primry endpoint (composite endpoint of aortic and ischemic events)

시험군과 대조군을 약 4.5년간 추적관찰한 결과, 양 군의 Hazard ratio는 0.96, p=0.591로 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. [그림 1]

<그림1>

-Secondary endpoint

Aortic valve event 발생율은 시험군과 대조군 사이에 유의한 차이가 없었으며(Hazard ratio=0.97, p=0.732) 대동맥 판막 치환술 환자 비율도 의미 있는 차이가 없었고 (Hazard ratio=1.00, p=0.968). 시험군과 대조군의 총 사망률은 큰 차이가 없었다.

<그림2>

시험군과 두번째 secondary endpoint인 허혈성 심질환 발생율은 시험군이 대조군보다 통계적으로 유의하게 약 22% 낮았다(p=0.024).

또한 CABG(Coronary Artery Bypass Grafting; 관상동맥 우회로 이식술) 환자 비율도 시험군이 대조군보다 약 32% 유의하게 적었다. (p=0.015).

정리하면, 강력한 LDL-C 강하 치료가 동맥경화성 심혈관 질환 위험도가 낮은 군에서도 동맥경화성 질환 발생의 위험을 유의하게 감소시킬 수 있다는 점과, 그 동안의 임상과 마찬가지로 스타틴 치료로 대동맥 협착증 자체를 치료하는 것은 수술 밖에 없음을 다시 한번 입증하였다.

약물의 안전성면에서, 심각한 이상반응 발생율은 두 군이 유사하였으나, 새로운 암의 발생율이 시험군에서 102명, 대조군에서 65명으로 통계적으로 유의한 차이가 있었다. (p=0.01).

<그림3>

결론

SEAS study는 경증-중등도의 대동맥 협착증 환자에서의 progression을 simvastatin/ezetimibe 복합제가 얼마나 지연시킬 수 있을 것인가를 알아보기 위한 시험이었으며, 시험 결과 심초음파 검사 및 clinical outcome을 볼 때, 유의한 benefit은 없었다.

그러나, secondary endpoint인 허혈성 심질환은 유의하게 감소시켰다는 것을 입증했다는 데 의의가 있으며, 이는 ezetimibe와 simvastatin 복합치료에 의한 최초의 임상적인 예후에 관한 결과임에 큰 의의가 있다.

Safety profile of VYTORIN & Statins : Effect on non-vascular mortality

한기훈

서울아산병원 교수Statin과 암 발생율에 대한 상관관계

결론부터 말하자면, LDL-C이나 총 콜레스테롤이 낮아지는 것이 암 발생률을 높인다는 것을 입증한 연구 결과는 없었으며, 4S study를 비롯한 statin에 대한 여러 대규모 임상 시험 결과에 대한 메타분석 결과에서도 지질 수치와 암 발생률은 유의한 관계가 없는 것으로 보고되었다(Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) Collaborators, Lancet, 2005). 그렇다면 LDL-C 수치 자체가 암 발생률과 관련이 있는 것인가? Statin에 대한 mega trial의 결과를 보면 LDL-C가 낮을수록 암 발생률이 증가한다는 확실한 증거는 어디에도 없었다.

고령 환자에서의 암 발생률 증가와 statin

PROSPER (pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease) study는 평균 연령 70세의 환자 약 5,800명에게 pravastatin 40mg 또는 위약을 투여하여 평균 3년 간 추적 관찰한 임상 연구다.

대상자가 고령인 관계로 기저 암발생율이 매우 높았다. 연구 결과 pravastatin 투여군이 약 4%, 대조군이 약 3.1%,, 신규 암 발생 환자 빈도의 hazard ratio가 1.25(p=0.02)로서, 통계적으로 유의하게 pravastatin 투여군에서 신규 암 발생률이 높은 것으로 나타났다.

그러나 pravastatin에 대한 여러 임상 시험 결과를 pooling한 PPP (Pravastatin Pooling Project) 결과에서는 pravastatin 약물 자체에 의한 암 발생률 증가는 없다는 것이 입증되었다.

Ezetimibe

2008년 6월 발표된 한 연구에서는 18세 이상의 환자 1,624명에게 ezetimibe 10mg 또는 위약을 2년간 복용하도록 한 후 long-term safety 및 tolerability를 비교 분석하였다. 이 연구결과 시험기간 동안 ezetimibe와 위약사이의 안전성에 대하여, 암 발생을 포함한 중증 이상반응 발생률은 큰 차이가 없는 것으로 보고되었다.

Ezetimibe의 발암성에 대한 special article

SEAS trial 결과가 발표된 이후, ezetimibe의 발암 가능성에 대해 분석하기 위해 SEAS trial과 현재 진행 중인 SHARP study 및 IMPROVE-IT study의 중간 결과를 종합한 special article이 NEJM에 발표되었다. 앞서 보신 바와 같이 SEAS trial에서는 신규 암 발생 환자수가 simvastatin-ezetimibe 투여군에서 40~50% 정도 유의하게 높은 것으로 나타났으나, SHARP study와 IMPROVE-IT study에서는 그렇지 않았다. 이 세가지 연구결과를 pooling하여 메타 분석하면, 전체적인 암 발생율과 각 기관별 암 발생율은 ezetimibe의 투여여부에 따른 통계적으로 유의한 차이가 없었다. SHARP study와 IMPROVE-IT study역시 SEAS trial과 유사하게 평균 연령 60∼67세의 비교적 고령 환자들을 대상으로 하였기 때문에 SEAS trial과 같은 맥락에서 암 발생률을 분석하는 데 무리가 없다고 생각한다.

<그림3>

결론

아직까지 ezetimibe의 발암성을 입증할만한 객관적인 연구 결과는 없다. 2011년 경 완료될 예정인 SHARP study와 IMPROVE-IT study가 완결되어 결과가 발표되면 보다 정확하고 객관적인 정보를 얻을 수 있을 것으로 기대된다. 과학적으로 모든 가능성을 열어 둔다는 측면에서, ezetimibe 약물 자체에 의해 발암성이 유의하게 증가하는지, ezetimibe와 simvastatin의 병용에 의해 증가하는 것인지, LDL-C이 일정 수준 이하로 낮아지면 아직 알려지지 않은 원인에 의해 발암성이 증가하는 지 등을 확인하기 위한 후속 연구가 필요하다.

패널 김동운

충북대병원 교수박창규

고대구로병원 교수백상홍

강남성모병원 교수한규록

강동성심병원 교수

Discussion

좌장 : 오늘 좌담회 발표 내용에 대한 토론 주제로써 크게 두 가지 정도를 제시하고 싶다. 첫째, SALTIRE 및 RAAVE study와 SEAS trial의 비교 분석(유효성을 중심으로), 둘째, 강력한 LDL-C 저하와 발암성 유발 가능성에 대한 것들이다. 먼저, SALTIRE, RAAVE, SEAS trial에 대해 이야기 해보았으면 한다.

기본적으로 콜레스테롤 수치가 높으면 대부분이 statin을 복용하기 때문에 statin을 복용하지 않는 환자와의 비교 임상을 실시하는 것은 윤리적으로도 문제가 있어, 이를 직접 비교하기란 불가능하다. 그러나 statin을 써야 할 정도로 지질 수치가 높은 환자가 대동맥 협착증을 동반하고 있는 경우라면, statin 투여로 인해 허혈성 심질환 발생율도 감소할 뿐만 아니라 대동맥 협착증의 progression도 statin을 투여하지 않았을 때보다는 분명 개선될 것이다.

강덕현 교수 : 기본적으로 대동맥 경화증 환자의 severity에 따라서 progression 정도가 환자마다 다르다. 예를 들어 경증 환자인 경우 valve area는 비교적 빠르게 감소하는 반면, pressure gradient와 jet velocity는 크게 변하지 않는다. 따라서 대동맥 경화증에 대한 임상 자료를 해석할 때에는 얼마나 severity가 유사한 환자들을 대상으로 시험을 하였는가가 매우 중요하다고 생각한다.

박창규 교수 : 개인적으로 SALTIRE, RAAVE, SEAS trial의 가장 큰 차이는 open-label study냐 아니면 double-blind냐에 의한 것이라 생각한다. Open-label study에서는 아무래도 active drug을 투여한 군에 대해 판단할 때 시험자의 편견이 들어갈 수밖에 없을 것이다.

좌장 : 앞서 대동맥 협착증의 early stage에서 progression이 늦고, late stage에서 빠르다고 말씀하셨는데, 오해의 소지가 있을 가능성이 있다. Clinical symptom progression은 물론 그렇다고 생각하지만, biological process는 오히려 그 반대일 가능성도 있다고 생각한다.

강덕현 교수 : 제 의견은 early stage에서 pressure gradient의 증가가 느리다는 뜻이었다. 만약, 이런 연구를 다시 한다면 초기 환자들의 aortic valve area를 정확히 측정해보면 좀더 객관적인 결과를 얻을 수 있을 것이다.

한규록 교수 : 비록 SEAS연구에서 대동맥 협착증의 진행을 억제시키지 못했지만 강력한 LDL 저하를 통해서 관상동맥 질환의 발생 위험도를 감소시킨데에 의의가 있다고 생각한다.

좌장 : 두번째로 암에 대한 논란에 대해 이야기해 보았으면 한다. CTT Collaborator에 따르면, 약 9만명의 환자들에게 statin을 투여한 후 발암 가능성은 위약과 유의한 차이가 없다고 밝히고 있다. 과연 LDL-C를 낮추는 것과 발암 가능성 사이에 어떤 상관 관계가 있다고 생각하시는지 궁금하다.

백상홍 교수 : Statin and endogenesis에서는 statin은 biphasic하기 때문에 generation, suppression 둘 다 가능하다. Statin 말고 eztimibe는 아직 모르는 상태이나 animal에서 carcinogen 테스트 이미 했으므로 carcinogen은 아닐 것. 특히 FDA에서 허가시 그러한 자료를 요구하고 제출하는 것으로 알고 있다.

한기훈 교수 : SHARP나 IMPROVE-IT study가 완료되면, SEAS trial과 함께 ezetimibe에 의한 발암 가능성 여부는 판단할 수 있지 않을까 생각한다. 그렇다 하더라도, 그 원인이 정확히 ezetimibe 약물 자체에 의한 것인지, 아니면 LDL-C이 지나치게 낮아진 것이 원인인지를 분명 판별할 수 있어야 할 것이다. 또한 고위험군 고령 환자의 LDL-C을 어디까지 낮추는 것이 적절한 가에 대해서도 판단이 필요하다고 생각한다.

김동운 교수 : FDA statement나올 때까지 우선 지켜보고, SHARP, IMPROVE-IT의 결과가 따로 각각 나와봐야 시비는 끝날 것이다. 아주 낮은 LDL-C와 암과의 연관성도 불투명하므로, 그런 연구가 진행되어야 할 것이며 또한 나이와 LDL-C라는 condition effect가 있을 수 있다는 것도 염두에 두어야 하겠다.

좌장 : 오늘 좌담회의 내용을 간단히 정리하면 다음과 같다. 첫째, 대동맥 협착증의 병태생리학적 기전이 죽상동맥경화증과 유사하다는 가정 하에, 죽상동맥경화증에 효과가 입증된 지질강하제가 과연 대동맥 협착증에도 효과적인가를 알아보기 위한 임상 연구 결과, 지질강하제가 대동맥 협착증의 진행을 예방하지 못하였다. 그 원인으로는 크게 두 가지를 꼽을 수 있겠는데, 첫째, 대동맥협착증의 진행을 평가하는 심에코도 변수에서 한계가 있다는 것이다. 둘째, 환자들마다 대동맥판막증의 생물학적 진도가 다르기에 이 모든 환자들이 고지혈증에의 의존도가 동일하지 않을 것이라는 것이다. 즉, 대동맥 판막증이 죽상경화증과 유사한 면이 있기는 하겠지만, 그 연관성의 강도가 떨어지기에 지질저하요법이 일관되게 판막 경화증의 진행을 예방할 수 없는 것으로 판단된다. 그리고 본 연구에서 ezetimibe의 발암 가능성이 제기되었으나, 수행중인IMPROVE-IT, SHARP 연구를 통합해서 분석한 결과 그 혐의가 해소되었기에, 아직은 발암인자라고 하기에는 무리가 있다.

비록 SEAS 연구가 본래의 목적을 달성하지 못했다고 하더라도, 큰 수확을 얻은 것은, Vytorin이 허혈성 심질환 발생율을 22% 감소시킨다는 clinical outcome 결과를 처음 입증하였다는 것이다. ■