과거 치명적이었던 만성골수성백혈병(chronic myeloid leukemia, CML)은 1세대 표적항암제 '이매티닙(오리지널 상품명 글리벡)'의 개발 이후 조혈모세포이식의 굴레에서 벗어났을 뿐만 아니라 이제는 관리 가능한 질환이 됐다.

다만 치료 차수가 길어질수록 환자들이 느끼는 미충족 수요도 생겨났다. 기존 1~2세대 약제에 대한 저항성 또는 불내성이 발생하고, 장기 약물 복용으로 인한 부작용 발생 등 이를 극복하고 환자에서 치료 실패를 막을 수 있는 새로운 기전의 약제가 필요해진 것이다.

이러한 상황에서 4세대 표적항암제인 '애시미닙(상품명 셈블릭스)'은 등장과 동시에 전세계의 이목을 사로잡았다. 최초이자 유일한 STAMP 억제제로서 돌연변이 발생 위험을 낮추고, 기존 1~3세대 약제와 비교해 안전성은 개선하면서도 탁월한 치료 효과를 보여줬기 때문.

이에 CML 치료 분야의 세계적인 석학이자 '애시미닙' 개발 임상에도 참여한 의정부을지대병원 혈액종양내과 김동욱 교수를 만나 CML 치료 역사와 현장의 미충족 수요를 살펴보고, '애시미닙'의 임상적 가치 및 치료 전망에 대해 들었다.

-CML 치료는 '이매티닙'의 등장 전과 후로 나뉜다. 그 모든 순간을 함께한 산증인으로서 CML 치료 역사에 대해 간략히 설명 부탁 드린다.

날짜도 정확히 기억이 난다.(웃음) 우리나라에서는 2001년 5월 15일 1세대 표적항암제 이매티닙이 기존 치료에 실패한 환자에서 동정적 치료요법으로 처음 사용됐다. 당시 노바티스와 보건복지부가 논의해 300명 가까이 되는 환자에게 이매티닙을 무상으로 공급했다. 무상 공급은 유전자가 일치하는 사람이 없어 이식이 불가능하고, 인터페론 주사제를 투여했음에도 치료에 실패해 곧 급성으로 넘어갈 가능성이 있는 환자를 대상으로 진행됐다. 이매티닙의 효과는 놀라웠다. 응급실에 실려 들어왔던 중증 환자가 이 '기적의 신약'을 복용하고 보름 만에 걸어서 퇴원했다는 내용의 뉴스가 공중파 9시 뉴스에까지 보도될 정도였다.

이매티닙을 기점으로 치료지침도 변화했다. 2006년 유럽백혈병네트워크의 전문가 그룹에 의해 최초의 CML 치료지침이 발표됐는데, 사실 이매티닙 등장 후 첫 치료지침이 발표되기까지 5년간 혈액암 전문가들 사이에서는 상당한 혼란이 있었다. 표적항암제가 기적적인 효과를 보이긴 했지만, 언제까지 그 효과가 유지될 것인가 의문을 품는 교수들이 많았다. 과거 조혈모세포이식으로 CML 환자를 치료했던 상당수의 전문가들은 이식만이 유일한 완치 방법이라고 생각해 계속 이식을 시행했고, 일부만이 표적항암제로 관심을 전환해 연구를 진행했다.

개인적으론 후자, 표적항암제 쪽에 집중했다. 이식은 CML을 완치할 수 있는 방법이지만, 치명적인 단점을 가지고 있다. 이식에 실패할 시 10명 중 1명(10%)은 몇 달 이내 사망하고, 1년이 지나면 20~30%가 사망한다. 합병증 발생이나 병이 재발하는 확률도 높다. 더욱 심각한 문제는 이식 이후 생존한 70%의 환자 중 절반이 정상적인 일상생활로 복귀하기 힘들다는 점이다. 이식 과정 중에는 무균실에 있어야 하고, 끝나고 나서도 면역 기능이 회복될 때까지 대인 접촉을 최대한 피해야 하니 회사도 휴직해야 한다. 어린 아이들에게 이식은 성장장애, 불임 등 후유증을 불러올 수도 있다.

또한 동종이식 후 발생하는 면역반응으로 인해 숙주병(이식편대숙주병)이 나타날 수 있는데, 한 번 발생하게 되면 상당 기간 면역억제제와 항생제 등을 사용해야 하고, 일부 환자는 이상면역반응으로 정상적으로 사회생활을 할 수 없다. 살아는 있으나 정상적인 일상생활이 어려운 것이다.초기에 경제적인 부담이 크다는 것도 무시할 수 없다.

이 같은 문제점들로 인해 이식을 진행하면서도 계속 고민을 할 수밖에 없었는데, 이매티닙의 등장으로 이러한 문제들이 어느 정도 해결됐다. 이매티닙은 암세포를 선택적으로 공격하기에 부작용을 최소화 할 수 있었으며, 특히 경구제이기 때문에 병원에 입원을 할 필요도 없었다. 인류 최초의 표적항암제 등장으로 환자들이 일상생활을 하면서도 치료를 받을 수 있게 됐다.

2006년 첫 CML 치료지침이 발표된 이후 1차 치료에 이식을 선택할 것인지, 아니면 표적항암제를 우선 선택할 것인지에 대한 갈등이 조금씩 봉합됐다. 치료지침에서 1차 치료에 이매티닙을 사용하고, 이매티닙 치료에 실패한 환자에서만 선택적으로 조혈모세포이식을 시행하는 것을 권고했기 때문이다. 즉, 이식이 표적항암제 사용 이후로 밀려난 것이다. 어느덧 CML 치료지침은 네 번째 개정안 발표를 앞두고 있다. 나 또한 유럽백혈병네트워크 내 치료지침을 만드는 34명의 패널위원 중 하나로 아시아 국가에서 유일하게 개정 작업에 참여했으며 4차 치료지침 개정안은 연내 발표될 예정이다.

-'이매티닙'이 불러온 혁신에도 불구하고 표적항암제의 개발은 계속돼 왔다.

이매티닙을 사용하다 보면 치료에 반응하지 않는 내성이 발생한다. 이매티닙이 처음 사용된 지 얼마 지나지 않아 독일 연구진은 약이 듣지 않는 환자의 염기서열을 분석했는데, 그 결과 이매티닙이 결합하는 부위의 돌연변이가 발생해 내성이 생기는 것으로 밝혀졌다. 소수의 환자 데이터만으로 이뤄진 해당 논문은 당시 사이언스지에 실릴 정도로 굉장히 의미 있는 연구 결과였다.

해당 연구 결과가 발표되고, 표적항암제에 관심을 가지고 있던 전문가들은 오히려 다행이라고 생각했다. 내성의 원인이 밝혀졌기 때문이다. 이매티닙 투여 후 내성이 발생하는 원인은 BCR::ABL1 결합 부위에 돌연변이가 생기기 때문인데, 기존 결합 부위의 변형 때문이라면 오히려 문제를 쉽게 극복할 수 있다고 생각했다.

이후 닐로티닙, 다사티닙, 라도티닙, 보수티닙 등 2세대 약제들이 빠른 시일 내에 개발됐다. 이매티닙은 ATP 결합 부위(ATP binding site)를 타깃으로 작용하는데, 70~80%가 결합되고 돌연변이가 생기면 떨어져 나간다. 연구자들은 이 구조를 90% 이상 결합할 수 있도록 변형시키거나 추가적인 다른 암 단백질을 동시에 차단하는 2세대 약제를 개발해 냈다. 그 결과 2세대 약제는 이매티닙 대비 30~325배 더 높은 효과를 보였다. 다만 효과가 높아진 만큼 심혈관질환, 흉수, 간기능 이상, 고혈압 등 장기간 사용에 따른 부작용 발생 위험 역시 높아졌다.

-'애시미닙'은 4세대 CML 표적항암제이자 최초의 STAMP 억제제라고 들었다. 이전에 없던 기전이란 이야긴데, 어떤 치료제인가.

먼저 개발 과정을 설명하는게 도움이 될 것 같다. 2005년 한국노바티스 주최로 한-스위스 생명과학 심포지엄이 개최됐다. 당시 스위스, 미국의 과학자 10명이 한국에 방문해 정식 심포지엄 개최 전 한국 과학자 10명과 별도의 비공개 미팅을 진행했다. 그때 참석한 스위스 노바티스의 대표 화학자 2명이 표적항암제를 개발하는 담당이었는데, 당시 그 비공개 미팅 자리에서 'ABL1 단백질을 활성화시키는 ATP 결합 부위 외에 새로운 결합 부위를 찾은 것 같다'는 이야기를 했었다. 바로 그게 애시미닙 개발의 시초다. 2005년부터 이미 개발이 시작된 것이다.

돌연변이 중 T315I 돌연변이는 315번 아미노산이 트레오닌(threonine)에서 아이소류신(isoleucine)으로 바뀌는 것인데, 바뀌는 순간 1세대뿐만 아니라 2세대 TKI도 결합을 하지 못하게 된다. 다른 돌연변이들은 2세대 TKI로 잡을 수 있기 때문에, 결국 T315I 돌연변이만 살아남게 되는 것이다. 이 T315I 돌연변이를 효과적으로 타깃하기 위해 찾아낸 새로운 결합 부위가 바로 애시미닙이 타깃하는 '미리스토일 포켓(Myristoyl pocket)'이다. 2005년부터 시작된 후보물질 개발은 독성은 줄이면서도 미리스토일 포켓에 100% 완벽하게 결합할 수 있도록 10년 이상 지속됐으며, 그 노력 끝에 얻어낸 결실이 바로 애시미닙이다.

애시미닙은 최초이자 유일하게 미리스토일 포켓을 타깃하는 4세대 표적항암제다. 애시미닙의 개발은 NEJM, 네이쳐 등 과학계 최고 학술지에 반복적으로 발표됐으며, 2001년 이매티닙 개발에 견줄 만큼 전세계 과학계를 다시 한번 놀라게 한 사건이었다.

-하지만 3세대 표적항암제인 '포나티닙' 역시 T315I 돌연변이에 효과가 있다고 알고 있다. '애시미닙'과의 차이는 무엇인가.

일반적으로 환자에서 T315I 돌연변이가 발생할 경우, 3세대 포나티닙과 4세대 애시미닙을 처방한다. 포나티닙은 1~2세대 치료제와 같이 ATP 결합 부위를 타깃하는데, 대신 화학구조를 변형해 315 아미노산 부위를 회피해 ATP 결합 부위에 더 잘 결합할 수 있도록 했다. 포나티닙은 효과가 매우 센 약이지만, 문제는 부작용도 많다. 75% 환자에서 혈압 상승 부작용이 나타나고, 혈전, 혈관장애 등이 발생한다. 용량을 줄이거나, 환자의 혈중 농도를 잰 다음 환자마다 용량을 다르게 처방하는 방식도 고려되지만, 용량을 줄이면 T315I 돌연변이에 대한 효과가 떨어질 수 있다. T315I 돌연변이에 포나티닙과 애시미닙 중 어떤 약제가 더욱 효과적인지는 아직 알 수 없다. 관련 연구를 계속해 진행하고 있다.

1세대부터 4세대까지, 세대가 지날수록 약의 치료 효과는 좋아지지만, 첫 진단된 환자에게 항상 차세대 치료제를 먼저 써야 하는 것은 아니다. 올해 발표될 치료지침 개정안에서도 확인할 수 있겠지만, 여전히 1세대 이매티닙과 2세대 약제는 처음 진단된 환자에게 사용할 수 있도록 권고된다. 이유는 약제의 항암 효과뿐만 아니라 부작용도 함께 고려해야 하기 때문이다. 거의 평생 동안 약을 복용해야 하는 CML의 특성상 부작용은 평생 관리해야 한다. 부작용을 완전히 없애는 건 불가능하지만 최소화 해야 한다는 게 중론이다.

부작용은 단기간 사용했을 때 나오는 부작용과 장기간 사용했을 때 나오는 부작용 두 가지로 나뉜다. 전자의 경우 1세대와 2세대 간 차이는 별로 없다. 하지만 후자, 즉 장기간 사용했을 때는 혈관이 막히는 부작용이 2세대 약제에서 10배 가까이 더 많이 발생한다. 1세대 이매티닙은 콜레스테롤 수치를 올리지 않는 편인데, 2~3세대 약제들은 콜레스테롤 수치를 상승시킨다. 이매티닙은 장기간 복용 시 일부 환자에서 콩팥 기능이 떨어지는 것 외에 혈관 관련 부작용은 적다. 고령의 환자들은 심혈관장애, 뇌경색 등 혈관 문제가 많이 생기는데, 약을 오래 복용할수록 콜레스테롤, 혈당 등이 올라 고지혈증으로 혈관장애가 발생할 가능성이 높아진다. 2세대 약제들이 1세대 이매티닙보다 장기간 사용 시 불리한 이유가 여기에 있다.

반면 4세대 애시미닙은 이상반응 관리 측면에서 여러 가지 장점이 있다. 애시미닙은 ATP 결합 부위가 아니라 미리스토일 포켓만 타깃으로 하는 기전이다. ATP 결합 부위는 상대적으로 많은 단백질에 존재하는데, 미리스토일 포켓을 가진 단백질은 그렇게 많지 않다. 따라서 애시미닙은 다른 약제 대비 부작용 발생 가능성이 훨씬 적다. 애시미닙은 전임상과 임상연구를 포함해 거의 20년간 연구됐으며, 거의 완벽한 수준으로 미리스토일 포켓에 결합해 BCR::ABL1의 활성을 억제한다. 장담할 순 없지만, 향후 5~6년간은 미리스토일 포켓에 결합하는 기전으로 작용하는 유일한 약제가 아닐까 싶다. 같은 기전으로 애시미닙보다 더 나은 약이 나올 수 있을지 의문일 정도다.

-'애시미닙'의 초기 임상부터 참여하신 만큼 사용 경험이 장기간 축적됐을 것 같다.

애시미닙의 허가 임상연구인 ASCFIH 연구를 시작한 게 2014년부터다. 만으로 거의 9년이 지났다. 임상연구 초기부터 참여해 약을 무상으로 공급 받아 그간 애시미닙을 복용한 환자가 총 68명이다. 그 중 9년 이상 복용 중인 환자도 다수 있어 장기간의 결과를 관찰할 수 있는데, 애시미닙은 효과는 좋으면서도 부작용이 적어 환자들이 굉장히 편안해 한다는 특징이 있다.

-표적항암제에서 피할 수 없는 문제가 내성이 아닌가. '애시미닙'도 다를 것 같진 않은데.

다들 그럴 거라고 예측했지만, 지난 10년간 장기 데이터를 보면 실상은 다르다. 일반적으로 CML 환자가 표적항암제를 복용하게 되면 3개월 단위로 반응률을 평가한다. 환자에게는 '표적항암제를 복용하면 암세포가 3개월 내 10배, 6개월 내 100배, 1년 지나면 1,000배가 줄어야 한다'고 설명한다. 처음 진단된 CML 환자에서 암세포 수치는 108% 정도인데, 이걸 10% 이하로 떨어뜨리는 게 첫 3개월 목표다.

1세대 이매티닙을 복용할 경우 3개월 목표를 달성하는 환자는 60% 전후다. 2세대 약제는 환자의 90%가 목표를 달성한다. 장기적으로 관찰했을 때, 3개월 내 암세포가 10배 줄어든 환자가 더 오래 살고, 완치 상태를 더 오래 유지하는 것으로 나타났다. 암 세포가 처음에 충분히 줄어든 환자는 계속 줄어든다. 핵심은 '초기에 암세포를 얼마나 많이 줄일 수 있는지'에 있다.

주목할 부분은 처음 진단된 환자에서 병용요법으로 4세대 애시미닙을 사용하면 상당히 많은 환자의 암세포를 '0'으로 만들 수 있다. 0으로 만들기 위해서는 10만 배 이상을 줄여야 하는데, 이렇게 된다면 환자가 CML 재발로 인해 사망할 가능성이 거의 없다고 보면 된다.

여기에 더해 2010년부터는 CML 치료제를 중단하는 연구들도 진행되고 있다. 일정 기간 약을 사용해 좋은 반응을 이끌어내고, 빠른 시간 내 약을 끊어볼 수 있을지 확인하는 연구들이다. 사실 애시미닙이 등장하면서 가능해진 연구들이 많다. 최근 진행하는 대부분의 연구들이 약을 중단하는 데 집중돼 있다. 이런 중단 연구 결과가 나오면 약을 끊을 수 있는 환자를 선별할 수 있는데, 그때 가장 선두에 서서 사용될 약이 애시미닙이라고 생각한다.

-이제 CML 치료에 있어 '약 복용 중단'이 궁극적인 치료 목표가 된다는 뜻인가.

내원하는 환자들 중 상태가 많이 호전된 환자에게는 '환자분의 목표는 이제 약 복용을 줄이거나 끊는 것이다. 그게 어느 타이밍일지는 함께 고민해 보자'고 이야기한다. 현재 본원에서 치료 받고 있는 환자 2,000명 중 약을 끊어볼 수 있는 환자는 1,000명 가까이 된다. 하지만 실제로 약을 끊고 있는 환자는 전체의 15%에 불과하다. 나머지 환자들은 재발에 대한 두려움이 커 끊지 못하고 있다. 그래서 환자들에게 확신을 주고 재발 우려를 더 낮추기 위해 약 복용 기간을 늘리거나, 인터페론을 추가하는 등의 임상연구를 진행하고 있다. 이제 CML도 약을 평생 복용하며 현 상태를 유지하는 것이 베스트가 아니다. 약을 중단할 수 있는 환자들을 구분할 방법과 약 중단 시점의 결정이 중요해졌다. 이것이 앞으로 CML 분야에서 새롭게 정립돼야 할 미래 연구 영역이라고 생각한다.

-국내에서 '애시미닙'은 아직 급여가 되지 않아 환자 접근성은 낮은 편이다.

우리나라의 경우 발병 연령의 평균, 즉 처음 CML이 진단된 나이의 중앙값이 49~50세 정도다. 미국과 유럽은 평균 60~65세에 발병하는 것으로 나타나, 해외와 10년 정도 차이가 난다. 발병 연령이 더 어린 만큼, 약을 더 오랫동안 복용해야 한다. 정부는 늘어난 기간 만큼 약제 비용을 책임져야 하고, 장기간 사용으로 생기는 이상반응과 그에 따른 추가 치료 비용을 고려해야 하니, 그만큼 더 부담스러울 수도 있다.

하지만 건강보험 재정을 고려할 때, 오히려 애시미닙과 같이 효과가 좋은 약제를 빨리 급여 적용해 주는 것이 이득이다. 치료 기간을 단축해 조기에 약을 중단할 수 있는 환자를 늘릴 수 있고, 부작용을 줄임으로써 추가 부대 비용을 절감할 수 있기 때문이다. 애시미닙이 급여 적용이 된다면 더 많은 환자에게 약을 끊을 수 있는 기회를 줄 수 있어, 오히려 재정을 절약할 수 있다는 것을 알아야 한다.