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NOAC의 특징과 실제 임상에서의 유용성
Warfarin은 심방세동 치료를 위한 가장 대표적인 항응고제이지만 여러 가지 단점이 있고 이를 보완한 NOAC이 개발되면서 많은 환자에게 NOAC을 투여하게 되었다. 더욱이 최근 고위험군 비판막성 심방세동 환자의 1차 치료제로 NOAC의 보험 급여 인정 기준이 확대됨에 따라 보다 많은 심방세동 환자에게 NOAC을 투여할 수 있게 되었다. 이에 심방세동 환자의 위험도 평가와 관련 가이드라인, 그에 따른 NOAC의 투여 전략에 대해 살펴보고 NOAC과 warfarin에 대한 대규모 레지스트리 연구를 통해 심방세동 환자를 위한 최적의 항응고 요법에 대해 논의하였다. <편집자 주>


[좌장] 정슬기 / 전북대학교병원







NOAC의 특징 및 Rivaroxaban 임상 사례


강현구 / 조선대학교병원

2010년대에 새로운 경구용 항응고제(new oral anti coagulant drugs, NOAC)가 개발되어 현재 시중에서는 3가지 NOAC이 시판 중이고 곧 4번째 NOAC인 edoxaban이 시판될 예정이다. NOAC이 처음 등장하였을 때에는 N이 ‘새로운(new)’을 의미하였지만 상용화된 지금은 더 이상 새로운 항응고제가 아니라 ‘Non-vitamin K antagonist Oral Anti- Coagulant’의 의미로 불리고 있다.

NOAC의 주요 특징과 VKA의 한계
항응고 기전에서 dabigatran은 factor IIa에 작용하는 직접적 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor)이며 rivaroxaban, apixaban, edoxaban은 주로 factor Xa을 저해한다(Eur Heart J. 2008; 29:155)(그림 1).


[그림 1] Warfarin과 NOAC의 작용점 비교
Dabigatran, rivaroxaban, apixaban의 대표적인 임상연구인 RE-LY 연구(NEJM, 2009), ROCKET-AF 연구(NEJM, 2011), ARISTOTLE 연구(NEJM, 2011)를 비교해보면 각각의 특성을 알 수 있다. Dabigatran 이후로 factor IIa 억제제가 개발되지 않았던 이유 중 하나는 factor Xa 억제제보다 생체이용률(bioavailability)이 낮기 때문이다.
Dabigatran, rivaroxaban, apixaban 모두 복용한지 2~3시간 후 최대 효과를 나타내며(time of peak effect, Tpeak) 복용법은 dabigatran, apixaban이 1일 2회, rivaroxaban이 1일 1회이다. 신 배설율은 dabigatran이 80%, rivaroxaban은 33%, apixaban은 27% 정도이다.
세 임상 연구의 피험자 평균 연령은 70대, 성별은 남성이 60~65%로 비슷했지만 심방세동의 유형 및 CHADS2 score의 차이가 있다. 지속적(persistent) 및 영구적(permanent) 심방세동 환자의 비율은 RE-LY 연구보다 ROCKET-AF 연구와 ARISTOTLE 연구에 더 많았다. CHADS2 score의 평균값 및 분포도를 보면 ROCKET-AF 연구에 고위험군 피험자를 많이 포함하고 있음을 알 수 있다.
신경과 전문의의 시각으로 바라볼 때 CHADS2 score는 뇌졸중에 2점을 부여하므로 다른 연구에 비해 ROCKET-AF 연구의 피험자들이 실제 임상에서 접하는 환자들과 더 유사하다고 생각된다. 다만 ROCKET-AF 연구에서 warfarin 투여군의 TTR(therapeutic time range) 도달률이 상대적으로 낮았다는 것이 다소 아쉽다(Clin Cardiol. 2014;37(1):32-4).
비타민 K 길항제(vitamin K antagonist, VKA)는 오랫동안 사용되던 항응고제이지만 치료역(therapeutic range)이 좁아서 INR(international normalized ratio)을 반드시 2~3으로 유지해야 한다. 또한 환자의 유전적 특성(genetic variation)에 따라 용량 조절이 필요하고 다른 약물이나 음식과의 상호 작용을 고려해야 한다. 또한 반감기가 길고 복용 후 약효 발현(onset) 및 중단 후 약효 소실(offset)이 늦기 때문에 수술 전 가교 요법(bridging therapy)이 필요하다는 불편함이 있다(Eur Heart J. 2010 31;2369-429, Eur J Hematol. 2010 85;1-28).

2012 ESC 가이드라인과 심방세동 환자의 평가
2012년 ESC 가이드라인은 65세 미만이고 심혈관 질환이 없는 비판막성 심방세동 환자는 항응고 요법을 권고하지 않았다. CHA2DS2VASc score가 1점인 경우에는 warfarin이나 NOAC을 투여할 수 있으나 2점 이상인 경우에는 warfarin보다는 NOAC을 투여하는 것이 바람직하다. 또한 항응고 요법을 결정할 때에는 CHA2DS2VASc score와 더불어 출혈 경향을 평가하는 HAS-BLED score와 크레아티닌 수치 등을 고려해야 한다.
CHA2DS2VASc score는 CHADS2 score에 비해 평가 항목이 세분화 되었다. ‘75세 이상’일 경우 2점을 부여하였고 혈관 질환 1점, 65~74세 1점, 여성 1점을 부과하도록 추가되었다. 참고로 CHADS2 score가 가장 높을 때 뇌졸중 위험이 최대 18배까지 증가하지만 CHA2DS2VASc score는 15배까지 증가하는 것으로 계산된다.
Warfarin은 출혈 발생률이 약 2% 정도인데 HAS-BLED score 3점은 출혈 발생률 3.74%를 의미하므로 HAS-BLED score가 3점 이상이면 출혈 위험이 높은 것으로 간주한다.

임상 사례
심방세동을 진단받은 77세 여성 환자로 당뇨병과 알코올 중독을 동반하고 있었다. NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale)이 12점, CHADS2 score 4점, CHA2DS2-VASc score 6점, HAS-BLED score 3점이었다. 내원 1시간 전 좌측 편마비(left hemiparesis)가 발생하였고 급성기 뇌경색으로 정맥 혈전 용해술을 시행한 후 재개통(recanalization) 되었다. 내원 당시 촬영하였던 CT angiography 소견상 M1 distal, M2 bifurcation쪽에 혈류 흐름이 저하되어 있고 관류(perfusion)도 저하된 소견을 보였으나 3일 후 촬영한 MRI 상에서는 혈전용해술만으로 재개통된 것이 확인되었다.
Diffusion image에서 우측 MCA에 다발성 병변(multifocal lesion)이 있었고 동시에 안쪽에 GRE(gradient recalled echo) 소견상 출혈성 변환(hemorrhagic transformation, HT)이 관찰되었다.
3일 후 NIHSS는 5점으로 좋아졌지만 연하 곤란(dysphagia)이 있어서 위관영양(L-tube feeding)을 하였다. 이 환자에게는 시판 중인 NOAC 가운데 유일하게 산제로 투여할 수 있는 rivaroxaban을 산제로 투여하였다. 참고로 rivaroxaban은 2014년 발표된 논문에서 정제와 산제로 투여할 때 혈중 농도 차이가 없음이 확인되었다(Clinical Pharmacology in Drug development. 2014;3(4):321-327)

결론
현재 아산병원에서 심방세동이 있는 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 rivaroxaban 투여군 96명, warfarin 투여군 96명을 대상으로 진행 중인 Triple AXEL(Rivaroxaban versus Warfarin on Acute Ischemic Stroke with Atrial Fibrillation) 연구가 마무리 중에 있다. Rivaroxaban의 보험 급여 기준이 정립된 상황에서 순수 국내 환자들을 대상으로 한 연구 결과가 기대된다.

실제 임상에서 NOAC의 유용성


박지윤 / 전주예수병원

GARFIELD 연구 (ESC, 2012)
GARFIELD(Global Anticoagulant Registry in the FIELD) 연구는 심방세동 환자를 대상으로 실제 임상에서 가이드라인을 얼마나 따르고 있는지 알아보고 가이드라인에 따른 치료 전략의 치료 결과를 평가하기 위한 관찰 연구(observational study)이다.
2009년에 시작된 GARFIELD 연구는 전 세계 50여 개의 국가에서 전향적 피험자 약 5만 명, 후향적 피험자 약 5천 명이 등록되어 총 5개 코호트로 진행되었다. 각 코호트는 최소 2년에서 8년까지 추적 관찰하였으며 뇌졸중 등의 심혈관 사고 발생률 및 출혈 발생률, 치료의 지속성 등을 다양하게 분석하였다. 피험자는 유럽인이 가장 많고 아시아에서는 한국, 중국, 일본이 참여하였다. 현재 5개의 코호트 중 3개가 완료가 되었고 오늘 강연에서는 우리나라가 포함된 코호트 1의 결과에 대해 설명하고자 한다.
뇌졸중, 일과성 허혈발작(transient ischemic attack, TIA), 전신색전증, 폐 색전증, 심근 경색 및 전체 사망률, 주요 및 비 주요 출혈을 유효성 및 안전성 평가 변수로 설정하고 치료 지속성, INR 측정 횟수 등을 분석하였다. 10,143명의 환자 중에 최종적으로 9,288명의 환자가 분석 대상에 포함되어 4,424명은 후향적으로, 4,864명은 전향적으로 분석하였다.
GARFIELD 연구 코호트 1에는 CHADS2 score 2점 이상인 환자가 55%, CHA2DS2VASc score 2점 이상인 환자가 81%로 뇌졸중 고위험 환자군이 다수 포함되었지만 CHADS2 score 2점 이상인 환자의 33%, CHA2DS2VASc score 2점 이상인 환자의 36%만이 항응고 요법을 받고 있어 가이드라인을 잘 따르지 않고 있는 것으로 분석되었다.
1년 동안 warfarin을 투여한 군과 투여하지 않은 군을 관찰한 결과, warfarin 투여 시 출혈 발생률은 증가하고 뇌졸중 및 전신색전증은 감소하였고 사망률도 감소하는 것으로 확인되었다. 이는 출혈률의 증가보다 뇌졸중 및 전신색전증의 감소 효과가 사망률에 미치는 영향이 더 크다는 것을 의미한다. 또한 warfarin 투여 시 TTR이 60% 이상으로 잘 유지되는 환자는 그렇지 않은 환자보다 warfarin의 유효성이 훨씬 컸다(그림 2).


[그림 2] Warfarin 투여에 따른 뇌졸중/전신색전증 및 사망률 감소 효과
항응고 요법을 진행한 환자와 진행하지 않은 환자, 항응고 요법 여부를 알 수 없는 환자 간의 예후를 비교한 결과, 항응고 요법은 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증, 출혈 및 전체 사망률을 감소시키는 것으로 분석되었다. 아시아와 유럽의 결과를 비교해 보면 아시아에서는 고위험군 환자임에도 불구하고 항응고 요법을 하지 않는 환자가 많고 반대로 유럽은 저위험군인데도 항응고 요법을 진행하는 환자가 많다는 차이가 있었다.

Dresden Registry 연구
Dresden Registry 연구는 warfarin을 복용하다가 rivaroxaban 또는 dabigatran으로 변경한 심방세동 환자들의 NOAC 투여 현황, 이상반응, 복약 순응도 등을 조사해 NOAC의 유효성 및 안전성을 평가하였다. 2012년까지 전화 및 방문을 통해 환자 1,665명의 자료를 수집했으며 그 중 967명이 rivaroxaban을 복용 중이었는데 연구 종료 시점인 9개월 째 rivaroxaban을 꾸준히 복용 중인 비율이 90% 이상으로 매우 높았다. 반면 dabigatran을 복용 중인 환자는 9개월 후 75% 정도가 계속 복용 중이었고 나머지 25%는 위장관계 이상반응 등으로 인해 다른 항응고제로 변경한 것으로 확인되었다.

결론
아직 여러 가지 NOAC을 직접 비교한 임상 연구는 없지만 실제 임상에서 NOAC을 비교한 이와 같은 레지스트리 연구를 통해 NOAC 각각의 유효성 및 안전성을 간접적으로 비교하고 환자 특성에 맞는 약물을 선택하는데 참고할 수 있을 것이다.





Discussion

패널
이형수(전주예수병원), 최윤주(전주예수병원), 최하철(대자인병원)
추인성(조선대학교병원), 하연수(원광대학교병원)

박지윤: 개인적으로 위험도가 낮은 환자에게는 항응고 요법을 하지 않는 편이다. 이에 대해 다소 논란이 있는 것 같은데, 선생님들의 생각은 어떠신지 궁금하다.

좌장(정슬기): 비판막성 심방세동 환자에 대한 가이드라인에서 CHADS2 score 2점 이상, CHA2DS2VASc score 2점 이상인 경우 항응고 요법을 권고하고 있으므로 우선 가이드라인을 준수하려고 한다.

강현구: 아산병원의 Triple AXEL 연구에 참여했다. 30명 정도의 환자를 등록하고 4주 후 MRI와 GRE도 확인하였다. 환자들이 혈관재개통 되면서 출혈성 변환이 발생하는 경우가 있어서 항응고제 투여가 조심스러웠지만 출혈성 변환 1, 2 단계에서는 항응고제를 투여해도 괜찮다는 조언을 듣고 항응고제를 투여하였다. 4주 후 혈종 증가 등은 관찰되지 않았다. 출혈성 변환이 있는 환자에서 항응고 요법을 언제 시작해야 하는지에 대해서는 오래 전부터 논란이 되고 있다. 신경과 학회지에 보고된 설문조사 결과에서 2주 후 또는 4주 후 투여한다는 답변이 가장 많았던 것으로 기억된다. 가능성은 매우 낮지만 2주 안에 임상적 사고(event)가 발생하지 않을까 우려된다. 이러한 경우 실제로 어떻게 치료하시는 지 궁금하다.

좌장(정슬기): 가이드라인에는 출혈성 변환에 대해 직접적으로 언급되어 있지는 않다. 뇌 내 출혈(intracranial hemorrhage)을 비롯한 출혈이 있는 경우에 대해 가이드라인에서 2주 후 투여하도록 한 것이다. 개인적으로 2주까지 기다리기보다는 그 이전에 항응고제를 투여하는 편이다. 뇌 내 출혈이 발생한 환자에게는 2주 이내에 투여하기가 어렵겠지만 출혈성 변환 1, 2 단계의 환자에게는 무방하다고 본다.

추인성: 가이드라인에서 제시한 2주도 다소 주관적인 판단이며 출혈 위험이라는 것이 의사마다 다르게 판단할 수 있다는 것도 문제이다. 현재는 warfarin에서 NOAC으로 항응고제가 교체되는 일종의 과도기이므로 시간이 좀 더 지나면 관련 연구 결과가 더 많이 나올 것이다.

최윤주: 본태성 혈소판증가성 뇌졸중(essential thrombocytosis stroke) 치료에는 어떤 약물을 투여하는가?

좌장(정슬기): 특별한 해답이 없다.

최윤주: 항혈소판제는 크게 효과적이지 않을 것이므로 NOAC을 투여한 경험이 있다.

이형수: 미세출혈이 30개 정도 있고 경색과 심방세동이 동반된 환자에게 NOAC을 투여 중인데 항응고 요법과 항혈소판 요법 중 어떤 것이 더 적절한지 고민스럽다.

하연수: 미세출혈이 있는 환자에서 항응고 요법과 항혈소판 요법은 유의한 차이가 없다는 연구 결과가 있다. Warfarin은 언제부터 투여해야 되는지에 대한 연구에서 CHA2DS2VASc score, NIHSS가 높은 환자는 출혈 위험이 높으므로 4~14일 사이에 warfarin 투여를 시작하는 것이 심혈관 사고를 줄일 수 있다고 언급하였다. NOAC은 warfarin이나 heparin 처럼 TPP(thromboplastin time), PT(prothrombin time) 등을 참고할 수 없는데 NOAC 투여 시에도 TPP, PT를 측정해서 대략의 경향을 파악해 용량 조절을 하신다는 분도 있었다.

박지윤: Warfarin 투여 시 여러 가지를 모니터링 해야 했던 이유가 출혈 위험 때문인데 상대적으로 안전한 NOAC은 이와 같은 모니터링이 필요 없다는 장점이 있다.

최하철: Warfarin으로 인한 불편함 때문에 NOAC으로 교체하기를 원하는 환자들이 있다. 하지만 NOAC으로 교체 후에 위장관 출혈 등이 발생하여 고생하는 경우가 있다.

좌장(정슬기): 임상 연구 결과를 보면 NOAC은 두개 내 출혈은 감소시키지만 두개 외 출혈은 증가시키는 경향이 있다. 즉, 현재까지 NOAC은 두개 내 출혈 감소에 대한 근거를 갖고 있다는 것을 고려해야 한다. 그 이유를 설명한 한 논문은 NOAC의 생체이용율이 낮아 상대적으로 위장관내에 prodrug의 형태로 더 많이 존재하게 되고 이들 중 소화효소로 60%이상이 활성화되기 때문이라고 설명하였다.

강현구: 개인적으로 rivaroxaban을 선호하는 이유는 영구적 심방세동 환자 등 고위험군 환자가 임상 연구에 많이 포함되었고 가교 요법 과정에서 약물 투여를 중단하는 등 연구 방법 상 불리한 점이 있었는데도 warfarin 대비 비열등성을 입증했기 때문이다. 만약 연구 방법이 달랐다면 더 좋은 결과를 보여줄 수 있었을 것이다. 또한 rivaroxaban은 1일 1회 복용하므로 복약 순응도를 증가시키는 데에도 유리하다.

좌장(정슬기): ROCKET-AF 연구에서 warfarin 투여 시 TTR에 도달한 비율이 55% 정도로 타 임상 연구에 비해 낮은 편이었는데 ROCKET-AF 연구에서는 TTR에 warfarin interruption 기간 전체를 넣은 반면 ARISTOTLE 연구에서는 처음 7일을 제외하였다. 연구 방법으로는 rivaroxaban이 불리한 조건임에도 불구하고 이러한 효과를 보였다는 점도 고려할 부분이다. 시판 중인 다양한 NOAC의 특징과 관련 임상 연구, 임상 사례를 공유할 수 있는 좋은 기회가 되었다. 앞으로 NOAC이 더 많은 심방세동 환자 치료에 유용하게 쓰이길 기대한다.

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