심방세동으로 인한 혈전색전증은 뇌졸중의 주된 위험 인자 중 하나이다. 심방세동을 조기에 진단하여 적절한 항응고제를 투여하면 뇌졸중을 감소시킬 수 있고 예후도 개선시킬 수 있다. 최근 NOAC에 대한 보험 급여 기준이 완화되어 더 많은 환자에게 처방할 수 있게 되면서 NOAC의 효과적인 투여 전략에 대한 관심이 증대되었다. 이에 심방세동 환자에서 뇌졸중의 1차, 2차 예방 목적으로 투여 가능한 NOAC에 대한 주요 임상 연구를 살펴보고 실질적인 NOAC의 활용 방안에 대해 논의하였다. <편집자주>

[좌장] 조정관 / 전남대학교병원)
원인불명 뇌졸중은 심방세동에 의한 경우가 많다. 심장내과와 신경과가 함께 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위한 항응고 요법에 대해 토론하고 임상 경험을 공유하여 보다 효과적인 치료 전략을 모색하고자 한다.





원인불명 뇌졸중 환자의 심방세동의 중요성

이기홍 / 전남대학교병원

심방세동의 주요 원인과 진단 방법
심방세동은 뇌졸중의 위험을 4배 이상 증가시킨다(Stroke 1991;22:983-8). 뇌졸중의 20%는 심장성 색전증(cardiogenic embolism)이며 그 중에서도 심방세동은 가장 중요한 원인이다. 따라서 심방세동을 조기에 진단하여 적절한 항응고제를 투여함으로써 뇌졸중을 예방하는 치료 전략이 심방세동 치료의 가장 중요한 부분으로 간주되고 있다. 심방세동을 진단하기 위해서는 심전도 검사(ECG; electrocardiogram), Holter 심전도 검사, 이식형 심장전기장치(CIED; cardiac implantable electronic device), 이식형 심장감시기(ICM; implantable cardiac monitors)등을 사용하여 심장 율동을 분석해야 한다. 무증상 심방세동(silent atrial fibrillation)의 진단에 대한 민감도(sensitivity)는 일반 심전도로는 1%에 불과하고, Holter 심전도 검사 31.3%(1일간) ~ 71%(12일간), CIED 50%, ICM 98.5%로 보고되었다(Circ arrhythm elctrophysiol 2010;3:141).
TRUST 연구(Circulation, 2010)에서는 삽입형 심장제세동기 (implantable cardioverter defibrillator) 삽입 환자 1,399명을 대상으로 CIED로 12%에서 심방세동을 진단하였는데 진단까지 소요되는 평균 기간은 정기적인 외래 내원 시 148일, 원격 감시(tele-monitoring) 시 50일이었다(JACC 2011;57:1181).
심방세동의 유병률은 일반적으로 1% 미만이지만 65세 이상에서 6%, 80세 이상에서 10%로 연령에 따라 증가한다(JAMA 2001;285:2370). Scandinavian AF 연구(Circulation 2013;127:930)는 75~76세의 CHADS2 score 2점 이상인 환자의 7.4%에서 휴대용 심전도 (hand-held ECG)로 심방세동을 진단할 수 있었다. SAFE 연구(BMJ 2007;335:383)는 65세 이상 피험자를 대상으로 맥박이 불규칙할 경우에 선별적으로 심전도 검사를 시행한 군(선별적 검사 군), 모든 대상에서 의례적으로 심전도 검사를 시행한 군(조직적 검사 군)과 대조군으로 나누어 심방세동의 진단율을 비교했다. 신규 심방세동 진단율은 대조군 1.04%, 선별적 검사 군 1.64%, 조직적인 검사 군 1.62%였고, 환자 당 진단 비용은 조직적 검사 군 $3,217, 선별적 검사 군은 $653이었다.
2012 ESC 가이드라인과 2011 AHA/ASA 가이드라인에서는 65세 이상 환자들에게 기회 검진(opportunistic screening)을 위해 주기적인 심전도 검사를 권고하였으며 이는 심방세동의 조기 진단율을 높이고 치료 비용 경감에도 도움이 된다.

심방세동 조기 진단을 통한 뇌졸중 감소
심방세동을 조기 진단하여 치료하면 뇌졸중을 감소시킬 수 있는가? COMPAS 연구(EUR Heart J 2012;33:1105)에서 원격 감시기로 심방세동의 위험도에 따라 항응고요법을 시행한 군은 뇌졸중, 부정맥 발생률이 유의하게 감소됐다.
STROKESTOP 연구(Europace 2013;15:135-140)는 주기적으로 집단 선별 검사(mass screening)를 한 군과 하지 않는 군으로 나누어 심방세동이 진단되면 항응고제를 투여하면서 임상 경과를 비교했다. 집단 선별 검사에 참여한 환자(n=7,173명)의 분석 결과(Circulation 2015;131:2176) 모두 75세 이상이었고 심방세동의 유병률은 12.3%였다. 이 중 심방세동으로 이미 진단받았던 환자 9.3%, 검사 시점에서 심방세동이 새로 발견된 환자는 3.0%였다. 이 연구는 주기적인 집단 선별 검사를 통해 항응고제가 필요한 환자를 선별할 수 있다는 데 의미가 있다. 환자 1인당 평생 비용(life time cost)은 집단 선별 검사를 하는 경우 $50,000이 더 소비되지만 1,000명 당 뇌졸중의 발생을 7건 감소시켰고 11명을 더 살릴 수 있는 것으로 분석되었다. 집단 선별 검사의 QALY(quality-adjusted life year) 값은 $4,313이며 이로써 비용 대비 효과가 충분하다고 볼 수 있다(그림 1).

[그림 1] 심방세동에 대한 집단 선별 검사의 비용 효과성(cost-effectiveness)
요약하면 집단 선별 검사를 시행하여 무증상 심방세동을 조기에 진단하고 항응고 요법을 하면 뇌졸중 발생률을 줄일 수 있다. 하지만 IMPACT 연구(Am Heart J 2009;158:364)에서는 항응고 요법군과 대조군 사이의 뇌졸중 및 혈전색전증 발생률, 사망률, 주요 출혈 발생률의 차이가 없었는데 이는 모니터링 30일 후 심방세동 상태에 따라 warfarin 투여를 일시적으로 중단했기 때문으로 추측된다.

원인불명의 뇌졸중 환자에서 심방세동 조기 치료의 중요성
뇌졸중 중 원인불명(cryptogenic) 뇌졸중은 30% 정도이다. 원인불명의 뇌졸중 환자에서 심방세동 검사 결과(Stroke 2004;35:1647), 24시간 모니터링에서 2.4%, 72시간 모니터링 6%, 21일간의 원격 모니터링에서는 23%, CIED 삽입으로 28%의 무증상 심방세동을 진단할 수 있었다. 실제 외래에서는 24시간 모니터링을 하므로 무증상 심방세동 환자의 2.4%만이 발견되고 26%는 놓치고 있음을 시사한다. 원인불명 뇌졸중 환자는 심방세동의 유무에 따라 약물치료가 다르다. 심방세동이 없으면 항혈소판제를 투여하고 심방세동이 확인되면 항응고제를 선택한다.
TRENDS 연구(Stroke 2010;41:256)에서는 원인불명의 뇌졸중 환자에 대해 pacemaker로 무증상 심방세동을 28%나 진단할 수 있었고 이 중 60%는 모니터링 30일 이후에 처음으로 심방세동이 확인되었다. 따라서 원인불명의 뇌졸중 환자는 검사 1달 이후에도 주기적인 검사가 필요하다. 삽입형 심전도기록기(ILR; implantable loop recorder)로 심방세동을 25.5% 진단했고 진단하기까지 평균 48일(0~154일)이 소요되었다(Neurology 2013;80:1546).
CRYSTAL AF 연구(NEJM 2014;370:2478)에서 ILR의 무증상 심방세동 진단 가능성은 6개월 모니터링에서 8.9%, 1년 모니터링에서는 12.4%였다.
SURPRISE 연구(EJN 2014;21:884)는 ILR로 심방세동을 진단하기까지 평균 109일이 소요되었고 심방세동 진단을 위해서는 적어도 1달 이상 관찰해야 했다.

결론
원인불명의 뇌졸중 환자 17~30%는 무증상 심방세동을 동반한다. 무증상 심방세동 환자는 증상이 나타나기까지 평균 48~161일이 소요되므로 외래에서 하는 단 회의 Holter 검사는 불충분하고 1달 이상 주기적인 관찰이 필요하다. 원인불명의 뇌졸중 환자에서 심방세동을 조기 발견하여 항응고 치료하면 예후를 개선할 수 있으므로 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다.


뇌졸중을 동반한 심방세동 환자의 2차 예방을 위한 NOAC (Rivaroxaban을 중심으로)

강승호 / 전남대학교병원

심장성 뇌졸중은 많은 경우 뇌경색 부위에 출혈성 변환(hemorrhagic transformation)이 동반되어 예후가 좋지 않고 사망률과 재발률이 높다. 심장성 뇌졸중의 원인은 비판막성 심방세동이 45%로 가장 많고 뇌졸중의 병변이 넓고 신경학적 이상 증상이 갑자기 발생하며 여러 혈관 영역과 다른 장기에서도 색전증을 유발할 수 있다.
CHA2DS2-VASc score 2점 이상일 때 뇌졸중의 1차 또는 2차 예방을 위한 항응고 요법으로 판막성 심방세동 환자는 warfarin, 비판막성 심방세동은 warfarin 또는 NOAC이 권고된다. Warfarin이 필요하지만 출혈 위험으로 투여하기 어려운 경우 항혈소판제로 대체하며 두개 내 출혈(ICH; intracranial hemorrhage)의 위험성이 있으면 NOAC을 선택한다. 심방세동으로 인한 뇌졸중/TIA는 신경학적 증상 발생 14일 이내에 항응고제를 투여하며 출혈성 변환 등 상태에 따라 14일 이후에도 투여 가능하다.
심방세동 환자의 장기 항응고 요법 시 출혈 증가 요인으로 고령, 뇌졸중 과거력, aspirin 병용 등이 있다. NOAC 은 와파린보다 두개내 출혈 및 심각한 출혈의 위험성이 낮기 때문에 환자의 상황에 따라 적절한 선택이 필요하다.. NOAC 중 factor Xa 직접 억제제는 rivaroxaban, apixaban이며, thrombin 직접 억제제는 dabigatran이다.
비판막성 심방세동 환자에서 NOAC의 유효성과 안전성을 warfarin과 비교한 연구들로 RE-LY(dabigatran), ROCKET-AF(rivaroxaban), ARISTOTLE(apixaban) 연구 등이 있다. 평균 CHADS2 score는 RE-LY와 ARISTOTLE 연구에서 각각 2.1점이지만 ROCKET-AF 연구는 3.5점이다. CHADS2 score 를 기준으로 본다면 ROCKET-AF 연구가 실제 심방세동으로 인해 뇌경색이 발생하여 입원한 신경과 환자들의 중증 고위험 상태와 가장 유사하다고 볼 수 있다. 뇌졸중/전신색전증의 억제 효과는 dabigatran 150mg이 warfarin보다 우월했고 dabigatran 110mg, rivaroxaban은 비열등성을 입증됐다. 주요 출혈이나 두개 내 출혈은 모든 NOAC이 warfarin보다 낮았다.

Rivaroxaban에 대한 연구

ROCKET-AF 연구(NEJM 2011): 비판막성 심방세동 환자 중에서 뇌졸중 및 전신색전증, TIA 과거력이 있거나 위험 인자(울혈성심부전, 고혈압, 75세 이상, 당뇨병)가 2개 이상인 환자(n=14,264명)에서 rivaroxaban군과 warfarin군으로 나누어 유효성과 안전성을 비교했다. 양 군에 배정된 피험자 특성은 유사했고 뇌졸중/TIA의 과거력이 있는 환자는 55%였다. PP(per-protocol) 분석 결과 연간 뇌졸중 및 전신색전증의 발생률은 rivaroxaban군이 21% 유의하게 감소하였고(rivaroxaban 1.7%, warfarin 2.2%)(p<0.001) warfarin 대비 rivaroxaban의 비열등성을 입증하였다. ITT(intention-to-treat) 분석 결과 역시 warfarin 대비 rivaroxaban의 비열등성을 입증할 수 있었다. 양 군의 출혈 발생률은 차이가 없었으며 치명적인 출혈 및 두개 내 출혈 발생률은 warfarin이 높았다. 반면 위장관 출혈은 rivaroxaban이 더 많았다. ROCKET-AF 연구에서 뇌졸중/TIA의 과거력 유무에 따른 sub-analysis 결과, 뇌졸중/TIA 과거력 있는 환자의 뇌졸중 재발률과 출혈 위험이 그렇지 않은 환자보다 더 컸으나 rivaroxaban의 유효성과 안전성은 뇌졸중/TIA의 과거력과 상관 없이 유지됐다(그림 2). 따라서 rivaroxaban은 심방세동 환자의 뇌졸중 1차, 2차 예방 목적으로 warfarin 대신 투여할 수 있겠다.

[그림 2] 뇌졸중/TIA 과거력 있는 환자에서 warfarin과 rivaroxaban의 유효성 비교
XANTUS 연구: 비판막성 심방세동 환자(n=6,784명)에서 뇌졸중 예방 목적으로 rivaroxaban을 투여할 때 주요 출혈, 뇌졸중 또는 전신색전증 발생률을 1년간 관찰한 전향적인 연구이다. 연구 결과, 1년 동안의 총 사망률(all-cause death)은 1.9%, 뇌졸중 및 전신색전증 발생률 0.8%, 혈전색전증 발생률 1.8%이며 주요 출혈 발생률은 2.1%였다. 참고로 ROCKET-AF 연구 피험자의 평균 CHADS2 score가 3.5점(2~6)인데 비해 XANTUS 연구는 2.0점(0~6)이었으므로 XANTUS 연구는 경증 환자들이 많이 포함되어 있음을 알 수 있다. 이로 인해 연간 주요 출혈의 발생률과 뇌졸중/전신색전증의 발생률도 ROCKET-AF 연구보다 XANTUS 연구가 더 낮았던 것으로 보인다. Rivaroxaban은 ROCKET-AF 연구와 XANTUS 연구를 통해 뇌졸중 저위험군과 고위험군 심방세동 환자에서 유효성을 입증하였으며 ROCKET-AF에서 입증된 rivaroxaban의 두개 내 출혈, 치명적인 출혈 감소 효과를 XANTUS 연구에서 다시 한번 확인할 수 있었다.

NOAC의 실제 임상 적용
Dabigatran의 신배설률은 85%, rivaroxaban과 apixaban은 각각 66%, 27%이며 환자의 신기능에 따른 적절한 용량 조절이 필요하다(rivaroxaban은 CrCl 50mL/min 이하에서 감량한다). Rivaroxaban 과 CYP3A4 유도제(rifampicin, phenytoin, carbamazepine)와 병용시rivaroxaban의 혈중 농도를 감소되며, CYP3A4 억제제(ketoconazole, itraconazole)나 P-glycoprotein 억제제와 병용시에는 rivaroxaban의 농도를 증가시키므로 주의해야 한다.
전남대학교병원 입원 환자에 대한 rivaroxaban의 임상 사례를 살펴보았다. Rivaroxaban 투여 환자들은 모두 심방세동을 진단받았고 고혈압, 당뇨병 등을 동반하고 있었다. 대부분 환자는뇌경색으로 입원하였으며 심부정맥혈전증(DVT; deep vein thrombosis) 환자도 있었다. 평균 CHADS2 score는 2~5점이었다. Rivaroxaban 투여 중 약 1년의 f/u 기간중에 뇌졸중 재발은 없었고 경미한 위장관 출혈이나 점상 출혈(petechial hemorrhage)이 있었다. 다만 표본수가 적고 f/u 기간이 짧아 한계가 있으나 rivaroxaban은 비교적 항응고 효과가 뛰어나고 심각한 출혈 위험은 낮아 비교적 안전하게 투여할 수 있는 것으로 보인다.





Discussion

[패널]
박만석(전남대학교병원), 박형욱(전남대학교병원),이세영(전남대학교병원),
윤남식(전남대학교병원), 최강호(전남대학교병원)

윤남식: 원인불명(cryptogenic) 뇌졸중의 정의는?

최강호: 심방세동이나 죽상경화증(atherosclerosis) 등 원인이 확실한 경우를 제외하고 원인이 밝혀지지 않은 뇌졸중을 말한다. 젊을수록 원인불명 뇌졸중 비율이 높다. 심장성 뇌졸중은 항응고제, 죽상경화성(atherosclerotic) 뇌졸중은 항혈소판제를 복용한다.

윤남식: 마지막까지 원인불명이면?

최강호: 가이드라인상 원인불명이면 항혈소판제를 투여하지만 원인불명의 뇌졸중은 무증상 심방세동이 원인일 수 있으므로 항응고제가 유효할 수도 있다고 생각되고 있다. 이에 대해 대규모 임상 연구가 시행 중이다.

이기홍: 뇌졸중으로 입원한 환자들의 대부분이 뚜렷한 심혈관 사고가 없고 심방세동 진단율은 1~2% 정도이다.

박만석: 열공성(lacunar) 뇌졸중, 죽상경화성 뇌졸중 환자들도 나이가 들면 심방세동이 발생하므로 외래에서 1년에 한번은 주기적인 검사가 필요하다. 뇌졸중이 동반된 심방세동의 약물치료는 신경과에서는 warfarin 단독을, 심장내과에서는 심장리듬 조절 약물도 처방한다.

이세영: 리듬 조절 여부가 뇌졸중 발생에 영향이 있는지?

좌장(조정관): 기존 연구에 따르면 뚜렷한 차이는 없으나 항응고 치료가 중요하다. 리듬 조절군에서 리듬이 유지되면 항응고 요법을 소홀히 하는지에 대한 ITT 분석 결과, 리듬 조절 여부와 뇌졸중 재발은 차이가 없었다.

박형욱: 무증상(subclinical)에 속하는 죽상반(plaque)의 정도는?

최강호: TOAST 분류법에서는 병변 혈관의 50% 이상 혈관 협착(stenosis)이 있으면 죽상경화성 뇌졸중에 속한다. 50% 이하는 혈류에 영향이 없어 무증상 죽상반으로 간주한다.

좌장(조정관): LADS라고 원인불명의 뇌졸중에서 심방세동의 가능성을 추정하는 scoring system도 있다. 좌심방(Left atrial)의 크기, 연령(Age), diagnosis(TIA 또는 stroke)에 대해 점수를 매겨 4점은 심방세동일 확률이 25%, 6점은 50%이다.

이기홍: SURPRISE 연구는 유럽심장학회에서 발표됐고 실제 임상에서도 warfarin을 투여 중임에도 불구하고 뇌졸중이 재발할 수 있다고 언급했다.

최강호: Warfarin을 복용하더라도 뇌졸중이 100% 예방되지는 않는다. 심장성 뇌졸중은 재발률이 매우 높다. 따라서 warfarin 투여 중 뇌졸중이 재발한다고 해서 warfarin의 항응고 효과가 떨어진다고 보기는 어렵다.

윤남식: 2차 예방 목적으로는 항응고 효과가 큰 NOAC을 선호하는지?

박만석: 유효성도 중요하지만 안전성도 동등하게 중요하다. Warfarin은 두개 내 출혈을 많이 유발하므로 효과 차이가 없고 더 안전하다면 NOAC을 선택한다.

박형욱: NOAC이 뇌 혈관과 장 혈관에서 작용 기전이 다른지?

최강호: NOAC은 혈액 뇌 장벽(BBB, blood-brain barrier)을 통과 못하므로 두개 내 출혈 발생률이 낮다.

강승호: Warfarin은 약물상호작용도 많고 INR 변동도 심하다.

이세영: 뇌졸중이 재발한 환자들은 대부분 INR이 떨어져 있다. Warfarin을 복용해도 뇌졸중이 재발한 3명의 환자도 INR이 치료 범위 내에 있지 않았기 때문이다.

이기홍: 전남대병원에서 TTR 70% 이상인 환자는 8%, TTR 60%는 30~40%이다.

좌장(조정관): 항혈소판 요법 중인 환자들이 10년 이상 경과하면 연령 증가에 따라 CHA2DS2-VASc score가 증가하는 경우가 많다. 따라서 항응고제를 필요로 하는 환자가 많지만 약물을 변경하기가 조심스럽다.
박형욱: Multi-targeting은 전 기관에 출혈을 유발하지만 NOAC은 소화기 출혈률만 다소 높다.

이기홍: 실제 임상에서는 NOAC이 위장관 출혈도 적고 두개 내 출혈도 확연히 적다.

좌장(조정관): Warfarin에서 rivaroxaban으로 어떻게 교체해야 하는가?

박만석: Rivaroxaban은 INR 3.0 미만, 다른 NOAC은 2.0 미만으로 떨어지면 warfarin에서 교체한다.

이세영: 심방세동 검사가 권고되는 연령을 65세로 제시하기도 하고 75세로 제시하는 권고안도 있었다. 그 차이가 무엇인지?

이기홍: 유럽심장학회에서 65세로 정한 것은 비용 대비 효과(cost-effective)때문이었고 스칸디나비아에서 75세로 권고한 것은 75세 이상부터 심방세동 유병률이 증가되기 때문이다. 가이드라인에서는 통상적으로 65세에서 집단 선별 검사를 권고한다.

좌장(조정관): 뇌졸중 환자 중 상당수가 심방세동이 있음을 모르는 경우가 많으므로 주의가 필요하다. 심방세동과 NOAC의 항응고 요법에 대한 의견 나누었다. 열띤 토론에 감사 드리면서 마치도록 하겠다.
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