EGFR 변이 비소세포폐암 중 미개척 분야인 엑손20 삽입(EGFR Exon 20 Insertion) 변이 환자 치료에 첫발을 디딘 최초의 생물학적제제인 얀센 '리브레반트'가 국내 허가 초읽기에 들어갔다.

최근 식품의약품안전처가 얀센이 제출한 '리브레반트(성분명 아미반타맙)' 허가신청서를 검토 중인 것으로 알려졌다.

'리브레반트'는 EGFR과 MET 유전자 변이를 동시에 타깃하는 이중특이항체로, 개발 초기 단계부터 국내 연구진이 주도적으로 참여해 주목을 받은 혁신 신약이다.

가장 최근에는 지난 5월 미국 식품의약국(FDA)로부터 백금 기반 화학요법 이후 질병이 진행된 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 환자치료에 최초 허가를 받았다.

EGFR 변이 비소세포폐암에서 엑손20 삽입 변이는 엑손19 결손(exon 19 deletion) 또는 엑손21 L858R 치환(exon 21 L858R point substitution) 변이에 이어 세 번째로 빈번하게 발생하는 아형(최대 12%)이다.

하지만 기존에 개발된 EGFR TKI 제제들은 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 치료에 0~9% 정도의 낮은 반응률을 나타내 현재까지도 백금 기반 화학요법이 표준 치료로 사용되고 있으며, 이 경우 전체생존기간이 16개월 정도로 예후가 매우 좋지 않은 것으로 알려져 있다.

최근 리얼월드 분석 결과, 2차 치료 세팅에서 해당 환자들이 보여준 반응률(ORR)은 13% 정도이며, 무진행생존기간(PFS) 및 전체생존기간(OS) 중앙값은 각가 3.5개월과 12.5개월 정도에 불과했다.

때문에 엑손20 삽입 변이를 타깃한 치료제 개발이 전세계적으로 활발하게 진행되고 있으며, 가장 후기 개발 단계에 있는 후보물질로는 EGFR TKI 제제인 '모보서티닙'과 '포지오티닙'이 대표적이다.

그러나 최신 연구에서 이들 치료제들이 보여준 반응률 및 안전성 데이터는 임상적 미충족 수요를 충족하기에는 다소 부족한 결과였다.

'포지오티닙'의 경우 115명을 대상으로 진행된 임상시험에서 14.8%의 반응률을 나타냈으며, 3등급 이상의 발진 및 설사가 전체 환자의 29% 및 26%에서 보고됐다.

'모보서티닙'은 114명을 대상으로 한 임상시험에서 28%의 반응률을 나타냈으며, 3등급 이상의 이상반응 발생율은 전체 환자의 46%에서 보고됐다. 뿐만 아니라 치료 관련 이상반응으로 90%의 환자사 설사를 보고했으며(3~4등급의 경우 21%), 발진을 보고한 환자들도 45%에 달했다.

이같은 안전성 프로파일에도 불구하고 '모보서티닙(상품명 엑스키비티)'은 기존 EGFR TKI 제제들 대비 반응률을 개선했다는 이유로 지난 9월 미 FDA로부터 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 2차 치료에 허가를 획득했다.

'리브레반트'는 이런 모보서티닙과 비교해 반응률 및 안전성 면에서 더욱 개선된 데이터를 보여주고 있다.

삼성서울병원 혈액종양내과 박근칠 교수가 미국임상종양학회지(Journal of Clinical Oncology) 최신호에 발표한 '리브레반트'의 1상 임상 CHRYSALIS 연구의 초기 결과를 보면, 81명의 환자를 대상으로 40%의 반응률(완전반응 3명 포함)을 나타냈으며 반응지속기간 중앙값(mDoR)은 11.1개월에 달하는 것으로 나타났다. 또한 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 8.3개월이었다.

114명의 환자에서 보고된 안전성 프로파일의 경우 가장 흔한 3~4등급 이상반응으로 저칼슘혈증(5%), 발진(4%), 폐색전증(4%) 및 호증구감소증(4%)이 보고됐으며, 치료 관련 용량 감소 및 중단률은 각각 13% 및 4%로 나타났다.

해당 임상시험 역시 국내 연구진이 주도적으로 진행해 환자의 절반(49%)은 아시아인이 포함됐다. 또한 '리브레반트'가 이미 미국에서 혁신 치료제 지정 및 신속 심사로 허가를 받은 만큼 현재 국내에서 진행 중인 식약처 심사 역시 속도를 낼 것으로 예상된다.

한편, '리브레반트'는 기존 광범위한 EGFR 변이 비소세포폐암에서도 단독요법 및 EGFR TKI와의 병용요법으로 개발이 진행 중이다. 그중에는 유한양행이 개발한 국산신약 '렉라자(성분명 레이저티닙)'도 포함돼 있다.