베링거인겔하임이 미래 유망한 신약 개발 타깃으로 주목받고 있는 KRAS 억제제 개발을 위해 국내에서 다양한 초기 임상시험을 진행할 것으로 알려져 주목된다.

식품의약품안전처는 최근 베링거인겔하임이 신청한 'BI 1701963'의 1상 임상시험 2건을 승인했다.

KRAS 유전자 돌연변이는 모든 전이성 암 7건 중 1건에서 발생하는 가장 흔한 발암성 유전자 돌연변이로, 췌장암의 90% 이상, 직장암의 40% 이상, 폐 선암의 30% 이상에서 발생하는 것으로 알려져 있다.

지난 40여년간 다양한 KRAS 억제제 개발이 시도돼 왔지만, 최근에 들어서야 암젠 '소토라십' 등 특정 KRAS 유전자 돌연변이인 'G12C'를 표적으로 하는 물질이 개발돼 초기 임상연구에서 가능성을 확인하고 허가를 기다리고 있다.

하지만 'KRAS-G12C' 외에는 'KRAS-G12D', 'KRAS-G12V' 등과 같이 종양 증식을 유도하는 다양한 유형의 KRAS 돌연변이 유전자에 대해서는 현재까지 이렇다 할 치료제가 없는 상황이다.

베링거인겔하임의 'BI 1701963'은 G12 유전자를 포함해 다양한 종류의 발암성 KRAS 돌연변이 유전자를 표적으로 하도록 고안된 pan-KRAS 억제제다. 'BI 1701963'은 RAS와 결합하는 GDP를 GTP로 교환함으로써 KRAS의 활성화에서 핵심 역할을 수행하는 SOS1과 결합하는 방식으로 KRAS를 억제한다.

'BI 1701963'은 전임상 데이터에서 KRAS 유전자 내 돌연변이가 발생한 암세포주에 선택적으로 작용하는 것으로 나타났으며, MEK 억제제와의 병용은 이중 경로 차단 및 KRAS 유발 암 질환을 차단하는 상호보완적인 작용 기전으로 항암활성을 증가시키는 것으로 나타났다.

이에 베링거인겔하임은 다양한 종류의 발암성 KRAS 유전자 변이를 가진 고형암 환자들을 대상으로 'BI 1701963' 단독요법 및 MEK 억제제와의 병용요법을 평가하는 1상 임상연구에 돌입했으며, 여기에 한국인 코호트가 포함된 것이다.

먼저 한국베링거인겔하임은 서울대병원에서 KRAS 변이 진행성 또는 전이성 고형암 환자를 대상으로 'BI 1701963' 단독요법 및 'BI 3011441'과의 병용요법을 평가한다(4월 14일 식약처 승인).

'BI 3011441'은 한국베링거인겔하임이 2019년 9월 인도 제약사인 루핀 파마슈티컬스(Lupin Pharmaceuticals)로부터 인수한 MEK 억제제다.

여기에 더해 세브란스병원에서는 'BI 1701963' 단독요법 및 '트라메티닙'과의 병용요법을 평가한다(4월 19일 식약처 승인).

'트라메티닙'은 BRAF V600E 변이 흑색종 및 비소세포폐암 치료에 허가 받은 기허가 MEK 억제제로 국내에서는 노바티스가 '매큐셀'이라는 상품명으로 판매되고 있다.

한편, 현재 '최초' 타이틀을 거머쥘 허가권에 가장 근접한 KRAS 억제제는 암젠 '소토라십'이며, 현재 미국 식품의약국(FDA)의 허가 심사를 받고 있는 것으로 알려졌다.

암젠 역시 '소토라십'의 1상 임상시험부터 3상 확증 임상시험까지 모두 한국인 코호트를 포함해 개발하고 있어 빠른 국내 도입이 예상되고 있다.