최근 국내 연구진이 류마티스관절염 발병에 중요한 역할을 하는 핵심 세포에서 발병 원인의 유전변이가 유전자 발현 변화에 큰 역할을 한다는 메커니즘을 재확립하고, 30만 명의 대규모 다인종 유전체 정밀분석을 통해 원인 유전자 11개를 세계 최초로 발견하는 쾌거를 이뤄냈다.

지난 12일 류마티스 분야 최고 학술지인 '류마티스질병연보(Annals of the Rheumatic Diseases)' 온라인판에는 '유전변이가 DNA 메틸화를 통해 CD4+ T 세포의 류마티스관절염 특이적 전사체 특징을 만들어 내고 상당 부분의 류마티스관절염 유전성을 설명한다(원제: Genetic variants shape rheumatoid arthritis-specific transcriptomic features in CD4+ T cells through differential DNA methylation, explaining a substantial proportion of heritability)'라는 제목의 논문이 게재됐다.

해당 연구는 한양대학교류마티스병원 류마티스내과 배상철 교수와 경희대학교 생물학과 김광우 교수, 질병관리청 국립보건연구원 유전체연구기술개발과가 공동으로 주도하고, 경희대학교 박사과정 하은지 학생과 한양대학교구리병원 류마티스내과 방소영 교수가 공동 제1저자로 참여했다.

지금까지 류마티스관절염 발병에 가장 중요한 역할을 할 것으로 추정된 CD4 T 세포는 적응면역반응에서 비자기항원을 인식하고 활성화돼 면역반응을 촉발하는 핵심 세포이다. 자기항원에 CD4 T 세포가 반응하면 자가면역질환에 걸리게 되는데, 자가면역질환인 류마티스관절염은 자가면역 CD4 T 세포가 활성화돼 관절 등 주요 부위를 공격해 염증이 생기게 된다.

연구에 따르면, 류마티스관절염 환자의 유전자 발현 패턴은 CD4 T 세포의 활성과 분화에 연관된 특징이 정상군에 비해 큰 차이가 있었으며, 많은 유전자들이 DNA 염기의 메틸화에 의해서 조절됨을 규명했다. 또한 DNA 염기 메틸화는 류마티스관절염의 원인 유전변이에 의해 메틸화 정도가 결정된다는 것도 밝혀냈다.

이로써, 유전변이로 인한 후성유전학적 차이로 유전자 발현이 조절돼 나타난다는 일련의 발병 메커니즘을 총체적으로 증명한 것이다.

이보다 앞서 연구팀은 류마티스관절염 발병에 관여하는 11개의 새로운 유전자를 발견함과 동시에, CD4 T세포가 활성화된 상태이거나 Th17 세포로 분화된 CD4 T 세포에서 류마티스관절염 원인 유전변이가 질병 유전자 발현의 변화에 큰 역할을 한다는 것을 규명했다.

이 결과는 지난 12월 24일 '류마티스질병연보' 온라인판에 '동아시아인과 유럽인을 아우르는 대규모 유전 분석을 통해 11개의 신규 질병 취약성 부위를 발굴했으며, 류마티스관절염의 유전적 구조와 유전변이에 의한 발병기전 정보을 갱신했다(원제: Large-scale meta-analysis across East Asian and European populations updated genetic architecture and variant-driven biology of rheumatoid arthritis, identifying 11 novel susceptibility loci)'라는 제목으로 게재됐다.

해당 연구는 류마티스관절염 유전자 연구로는 전세계적으로 가장 큰 규모로, 총 311,292명의 한국∙유럽∙일본 류마티스관절염 환자 22,628명과 일반인 288,664명의 유전체 유전변이를 정밀 분석한 결과이다.

경희대학교 생물학과 김광우 교수는 "현재까지 진행된 가장 큰 규모의 류마티스관절염 유전자 연구를 통해 질병과 연관된 새로운 유전자 11개를 발견했다"라며 "류마티스관절염 발병에서 CD4 T 세포의 중요성을 다시 확인했으며, 발병 메커니즘에 대한 더욱 정교한 이해를 할 수 있었다"고 말했다.

한양대학교 배상철 류마티즘연구원장은 "한국인의 CD4 T 세포 내 유전변이들이 DNA염기 메틸화를 통해 연관 유전자를 조절한다는 것을 다차원 오믹스 연구를 통해 밝혔다"라며 "향후 한국인 류마티스관절염 환자를 위한 발병 예측과 약물 반응성 예측, 나아가 질병 예방이나 정밀의학을 한층 더 발전시킬 수 있을 것"이라고 말했다.