갑상선암 치료제로서 Sorafenib에 대한 다양한 임상 사례를 통해 적절한 Sorafenib의 투여 시기, 이상반응 관리 전략에 대해 살펴보고, 과연 어떤 점이 부족하고 적절했는지 함께 논의해 봤다. 또한, 분화 갑상선암 치료를 위한 최신 전략과 분자생물학적 특징을 고려한 RAI 저항성 갑상선암 치료 전략 등 앞으로의 갑상선암 치료 전략에 대해서도 함께 공유했다. <편집자 주>
임상 사례 1
2004년에 만져지는 종괴(palpable mess)로 내원해 갑상선 유두암을 진단받고 수술을 시행했다. 수술 시 전이된 경부 림프절(lymph node)이 106개 중에 26개였으며 2005년 전신스캔(diagnostic whole body scan)에서 잔여 병변(remnant lesion)이 보여 방사성요오드 I-131 100mCi ablation을 시행했다. 특별한 증상 없이 계속 추적 관찰 중이었는데 TSH suppressed thyroglobulin(Tg)은 194ng/mL로 계속 높았다. 2007년 30mCi 치료를 더 시행했는데 촬영 시 uptake가 되는 부분은 보이지 않았지만 Tg는 572ng/mL로 높았다. 방사성요오드 섭취가 되지 않아 PET-CT를 시행했고, 경부 및 종격(mediastinal) 림프 전이 및 폐 전이가 관찰됐으며 150mCi 치료를 다시 시행했다. 여전히 I-131 섭취는 되지 않았지만 Tg는 조금 감소했다. 2009년 PET-CT에서 폐 뿐만 아니라 뼈 전이까지 확인됐으며 흉수까지 발생하는 등 더 진행했다. 다시 30mCi를 시행했는데 stimulated Tg가 396ng/mL으로 폐 결절이 관찰되는 uptake가 발생한 상태이다. 흉부 촬영 시 흉수가 있고 전이가 진행되는 양상이었다. 최종적으로 510mCi까지 I-131 방사성요오드 치료를 시행했다. 결절과 병변은 보이지 않지만 전반적으로 섭취됐다. 이 환자는 여러 차례 I-131 방사성요오드 치료를 시행했음에도 불구하고 섭취가 일정하지 않았고, 암이 진행됐으며 흉수도 발생해 RAI 저항성에 해당하는 환자였다. 반복적인 흉막천자(thoracentesis)로 흉수를 조절했으나 효과가 충분치 않아 2011년에 chest tubing을 시행했다. 이 때 pleural Tg는 59ng/mL 이었으며 suppressed Tg는 500ng/mL 이상 이었다. 2011년 10월 당시 Sorafenib이 보험 급여가 인정되지 않는 시기였고 환자 체중이 적게 나가서 Sorafenib 200mg을 하루 2회 투여했다. 2011년 중국 연구에서 1일 2회 Sorafenib 200mg 투여 시 복합적인 폐 전이에 우수한 효과가 나타났으므로(Thyroid 2011), 이 연구 결과를 바탕으로 Sorafenib 하루 400mg을 투여했다. 투여 10일째부터 grade II의 피부 병변이 나타났으나 이미 저용량이라서 용량을 줄이진 않았다. 3주기를 투여했는데 여전히 암이 안정 병변(stable disease) 상태로 흉수와 기흉(pneumothorax)이 관찰됐다. 2013년 왼쪽 폐가 흉수로 가득 차서 호흡 곤란으로 응급실로 내원했으나 비용문제 때문에 Sorafenib을 투여를 할 수 없었고, chest tubing을 했으나 호전되지 않아 2014년 사망했다. 이 환자는 Sorafenib의 보험 급여가 인정되지 않았던 시기였으며 흉수 발생 이후 Sorafenib 투여 시기가 적절했는지, 저용량 Sorafenib이 적절했는지 의문이 남아있다.
Q & A 임상 사례 1
좌장(김원배): 이 환자는 Sorafenib 400mg을 총 7개월 동안 투여한 것인가? 투여 후 결절(nodule)의 감소가 있었는가?
김보현: 7개월 투여했고 폐 전이 병변의 크기 감소는 없었다.
좌장(김원배): 2011년 10월에 Sorafenib을 처음 투여했는데, 문제가 나타난 시기는 2009년도 인 것 같다. 그 전에 여러 차례 RAI 치료 시 uptake가 거의 없는 것으로 봐서는 거의 효과가 없는 것 같다. 그러나 다른 대안이 없었을 것 같다. 만약 2009년에 Sorafenib이 투여 가능했다면 용량을 어느 정도 투여하는 것이 좋았을까?
김보현: 시작 시점이 중요한 것 같은데, 흉수가 차기 전에 폐 결절 크기가 1~1.5cm일 때 Sorafenib을 투여했으면 좋았을 것 같다. 환자가 약을 투여해야 할 시기인 2009년은 DECISION 연구가 진행되는 중이었다. 환자가 불편했던 것은 호흡곤란(dyspnea), 흉수 때문이었으므로 그 전에 시작을 했으면 좋았을 것 같다.
좌장(김원배): 1일 400mg을 투여했는데, 이상반응만 있고 효과는 없는 사례이며, 그 이유는 투여 시기가 늦었기 때문인 것 같다.
임상 사례 2
52세 여자 환자로 경부 종괴(neck mess)로 2006년에 처음 내원했다. 이 때 오른쪽 폐에 큰 종괴가 있었으며 갑상선 여포암 및 폐 전이로 진단돼 갑상선 절제술을 시행했다. 전이된 림프절은 19개 중 6개였다. 2007년 3월 방사성요오드 I-131 200mCi ablation을 시행했으며 폐와 경부에 I-131 섭취가 관찰되고 12월에 200mCi를 더 시행했는데 Tg가 상당히 감소했으나 폐에 약간의 섭취가 나타났다. 1년 뒤 I-131 200mCi 치료를 시행했고 왼쪽 폐의 섭취가 증가했으며 폐와 림프절의 전이가 관찰됐다. 2010년 12월에 4번째 I-131 200mCi를 시행했고 폐에 여전히 전이 병변이 관찰됐으며 stimulated Tg는 288ng/mL이었다.
2011년 새로운 폐 병변이 나타나고 림프절이 3cm로 증가해 환자가 통증을 호소했다.
이 환자는 ATA 가이드라인의 RAI 저항성 환자로 진단하고 2012년 2월 Sorafenib을 1일 2회 200mg으로 투여했다.
이 당시 보험 적용이 어려워 비용과 환자의 적은 체중 때문에 저용량으로 투여를 시작했다. 투여 2개월 후 grade 2의 HFSR(hand foot skin reaction)이 발생했으나, 11개월 투여 후 암의 크기가 부분 관해 수준으로 상당히 감소했다. 이 환자는 Sorafenib을 13개월 동안 투여했는데, 저용량으로도 우수한 효과를 나타냈다. 경제적 이유로 복용을 중단한 후 암의 크기가 다시 커졌다.
2014년 11월 Sorafenib의 보험 급여가 인정됨에 따라 400mg을 1일 2회 투여했다. 전이 병변이 더 이상 감소하지 않았고 grade III 피부 질환과 탈모가 발생해 1일 600mg으로 감량했다.
이 당시는 환자의 약물 순응도가 매우 떨어진 상태로 처방은 계속 했지만 약은 많이 남아 있었다. 11개월 동안 Sorafenib을 투여했음에도 불구하고 암이 증식했고 경부 결절이 커지고 있었으므로 Sorafenib을 계속 유지할 수 없었다. 그러나 환자는 이전에 처방 받고 투여하지 않은 제제를 조금씩 복용했다. 600mg까지는 잘 투여했는데 이후는 순응도가 낮았던 것 같다. 중단 3개월 후 흉수가 발생해 흉막 천자를 시행했으며 암이 계속 증식하는 양상이었다. Chest tubing했고 두통 등을 호소했으며, 현재 입원 상태에서 흉수가 더 이상 증가하지는 않고 있다.
이 환자는 Sorafenib 투여 초기에는 우수한 효과를 나타냈으나 중단 후 암이 재발했고, 이 때 고용량 Sorafenib을 재투여해도 효과가 없었다.
이 환자의 향후 치료방향은 어떻게 해야 하는가? Salvage treatment로 TKI를 투여해야 하는가, TKI 병용 투여해야 하는가가 의문으로 남아있다.
현재 lenvatinib을 투여한지 1주일인데 아직 혈압이나 피부 질환 같은 반응은 일어나지 않았다. 이것이 적절한 치료 방법 인지도 의문이다.
Q & A 임상 사례 2
김보현: Sorafenib은 2014년 11월부터 보험이 인정됐다. 이 환자는 경제적 이유로 Sorafenib 치료를 중단했는데, 계속 투여했으면 치료 결과가 훨씬 좋았을 것이다.
좌장(김원배): 효과가 우수했음에도 불구하고 경제적인 이유 때문에 투여를 중단한 것인지.
김보현: 11개월 정도 투여 중 환자가 경제적 비용 부담을 계속 호소해 환자 스스로 중단했다.
좌장(김원배): 그래서 한동안 중단했다가 나중에 암이 진행돼 정량을 투여했는데 효과가 없었다. 효과가 없는 것이 내성 때문이라고 이야기했는데 동의하는가? 어떤 기전 때문인가?
김보현: 부작용 때문이다.
좌장(김원배): Sorafenib은 일반적으로 약을 증량하면 효과는 있는데 부작용 때문에 약을 감량하면 효과가 없는 것 같다. 보통 표적 치료제에서 내성이 발생하는 이유는 어떤 특별한 작용기전을 차단하면 처음에는 효과가 있다가 계속 투여함에도 불구하고 효과가 없는 것이다. 그런데 Sorafenib의 경우는 조금 다른 것 같다. 주로 혈관 형성을 억제하는 것이므로 처음에 효과가 있다가 차후 효과가 없는 이유는 작용기전 억제 시 우회하는 다른 작용기전이 발생하는 것은 아닌 것 같다.
DTC에 대한 Sorafenib의 효과
임상 사례 1
PTC로 진단된 41세 여성 환자로 2008년 오른쪽 3cm, 왼쪽 3cm 종괴가 있었고, 갑상선 절제술을 시행했으며 이후 RAI를 30mCi로 2회 6개월 간격으로 시행했다. 이후 갑상선에서 희미하게 uptake가 확인됐다. 2010년 7월 onTg 수치가 2ng/mL에서 24ng/mL로 상승했다. 2011년 9월 흉부 촬영에서 1cm 미만의 결절이 폐 양쪽에서 발견됐으나 I-131 200mCi 투여 시 폐에서는 uptake가 없었다.
2011년 11월부터 2014년 7월까지 RAIT 200mCi를 3회 시행했으나, offTg는 약 2,000ng/mL이었고 폐에서는 uptake가 확인되지 않았다. 이 기간 양 쪽 폐의 결절은 점점 커졌다. 2014월 9월 본원에 전원 시, 오른쪽 다리에 통증을 호소했고 6cm의 천골 종괴(sacral mass)가 발견됐다. 따라서 고식적인 치료로 EBRT(external beam radiation therapy)를 했으나 통증은 더 심해졌다.
2014년 11월 FDG-PET 스캔을 시행했으며 객혈(hemoptysis)과 함께 호흡곤란과 기침이 증가해 Sorafenib을 1일 2회 400mg씩 투여하기 시작했다. 투여 2주 후 손바닥, 발바닥, 얼굴에 피부 발진이 나타났으나 통증이나 가려움증은 없었다. 투여 4주 후 피부 발진과 발적은 감소했으며 원위지 골간(distal interphalangeal)이 접히는 부분에 경증의 낙설(desquamation)이 발생했다.
즉, 발생한 부작용은 중증이 아니었다. 2015년 1월 Sorafenib 투여 12주째 Tg가 2,000ng/mL에서 700ng/mL로 감소했고 피부 병변이 더 증가했으며, 호흡곤란과 기침이 동반됐다. 2015년 4월 흉부 촬영 결과 Sorafenib 투여 후 폐 결절은 감소했으며, Tg도 600ng/mL까지 감소했다(그림 1).
2015년 7월 Tg가 1,000ng/mL로 조금 상승했으나 환자는 어떤 부작용 증상도 호소하지 않았다. 그러나 MRI 촬영 결과, 척수 전이가 악화된 것을 알 수 있었다. 따라서 Palliative EBRT를 시행했다. 이 환자는 뼈 전이가 있을지라도 Sorafenib을 계속 투여해야 했는지, 다른 치료 전략은 무엇이 있을지 생각해 봤다.
Q & A 임상 사례 1
좌장(김원배): 폐 전이가 있어서 Sorafenib을 투여했는데, 폐는 호전됐으나 뼈 전이에는 효과가 없었다. Sorafenib 투여 후 새로운 뼈 전이가 나타났으므로, 보험 급여가 인정되지 않는다. 이런 경우에도 Sorafenib을 투여할 것인가? TKI는 뼈 전이에 효과가 없으므로 뼈 전이를 위한 다른 치료가 필요하다.
다른 뼈 전이에는 bisphosphonates를 투여하고, 실제로 갑상선암에도 bisphosphonates가 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
그러나 보험 인정이 안 되는 문제가 있다. 이 환자는 처음 내원 시 천골 종괴가 있었는데, bisphosphonate를 투여했는가?
김선욱: 이 환자에게는 여러 이유로 bisphosphonates를 투여하지 못했다. 갑상선암에서 zoledronate 투여가 보험 인정이 안 되기 때문에 사용하고자 할 경우 이를 고려해야 한다.
좌장(김원배): 뼈 전이가 있다면 이를 적극적으로 치료한 후에 Sorafenib을 투여해야 한다.
특히 Sorafenib 투여 중 폐 전이는 호전되지만 뼈 전이는 악화되는 경우 보험 급여 기준 상 약물을 계속 투여하기 어려우므로 주의해야 한다.
김선욱: 혹시 bisphosphonates 제제가 axial skeletal 전이와 spine 전이에 효과 차이를 보인다는 내용이 있는가?
좌장(김원배): 그에 대한 연구는 본 적이 없다. 그러나 skeletal 관련 사고를 줄여준다는 것은 갑상선암에서도 확실한 효과이다. 제 경험에는 bisphosphonates 투여 시 안정적으로 유지가 된다.
김선욱: 용량은 어떻게 투여하는가?
좌장(김원배): 저의 경우에는 zol-edronic acid 4mg을 3~4개월마다 IV로 투여한다. 학회차원에서 보험 적용이 되도록 이를 요청하고 있다.
Tuttle: Bisphosphonates를 skeletal 전이나 spine 전이에 투여 시 차이점은 잘 모르겠다. 효과나 부작용에 대한 차이는 모르겠다.
좌장(김원배): 폐 전이와 뼈 전이가 함께 있는 환자에게 만약 뼈 전이의 병변이 매우 작고 증상이 없다면 TKI와 bisphosphonates를 병용하는가? 아니면 다른 전략이 있는가?
Tuttle: 뼈 전이 병변이 작더라도 bisphosphonates를 투여한다. 모든 환자에게 bisphosphonates를 다 투여하는 것은 아니지만 대부분의 환자에게 투여한다. 용해성 전이(lytic metastasis) 병변이 있는 환자는 그 병변이 1~2개뿐이라도 투여한다. 왜냐하면 뼈 전이는 대부분 진행하기 때문이다. TKI는 뼈 전이에 효과가 없으므로 bisphosphonates를 병용 투여한다.
임상 사례 2
2010년 6월에 갑상선암으로 진단받은 63세 남자 환자로 좌 경부 절제와 갑상선 절제술을 시행했다. 초기 갑상선암의 크기는 1.2cm로 작았지만 좌 경부의 림프절 전이가 5cm가 돼 있었다. 수술 후 RAI를 100mCi, 30mCi 2회 시행했는데 효과적이었다. 2013년 9월 serum T4-on Tg가 0.1ng/mL에서 8.2ng/mL로 증가했으나 FDG-PET 스캔은 음성이었다. 본원으로 전원된 후 3번째 RAI를 시행했는데 SPECT/CT에서 작은 폐 결절이 확인됐다. 2014년 10월 흉부 촬영 결과, 결절이 증가했고 왼쪽 폐에 흉수가 관찰됐으나 증상은 없었다.
Pleura에 연해 있는 폐 결절이 문제를 일으킬 소지가 있다고 판단해 2014년 11월 Sorafenib 400mg을 1일 2회 투여를 시작했다. 투여 2주 후 부작용으로 첫 번째 환자와는 다른 수포(blister) 형태의 피부 질환이 발생했으나 통증은 없었다. 투여 6주 후 피부 질환이 더 악화됐다. 이 환자의 직업은 농부로 손을 많이 쓰는 직업이었으나 손의 사용을 줄이길 권했고 hydrocortisone을 처방했다. 이 환자는 hydrocortisone을 도포하고 비닐 장갑을 끼어서 약효를 배가 시켰으나 과용량이 우려돼 장갑을 착용하지 말도록 했다. 투여 2개월 후 폐 결절 및 흉수가 감소했다. Tg도 90ng/mL에서 17ng/mL로 감소했다. 투여 8개월 후 더 이상 폐 병변이 진행하지 않았지만 Tg는 17ng/mL에서 34ng/mL로 상승했다.
경증의 부작용 때문에 복약 순응도가 떨어졌다. 이 환자는 Sorafenib 투여 후 폐 결절이 감소했으며 흉수가 호전됐다. 그러나 조금씩 증가하는 Tg에 대한 의문이 남아있다.
Q & A 임상 사례 2
좌장(김원배): 이 환자는 pleura에 연해 있는 폐 결절을 의식해 비교적 초기에 투여했는데, Sorafenib을 이런 경우 초기에 투여하는 것이 옳은가?
Tuttle: 그렇다. 흉수가 발생한 후에는 치료가 어려워지므로, 가능하면 흉수가 발생하기 전에 TKI를 투여한다. TKI가 흉수를 억제하는 효과에 대해서는 아직 단정하긴 어렵지만, 임상에서 흉수가 발생할 때 TKI 투여 시 흉수가 감소하는 것을 관찰했다. 따라서 이 사례의 경우 Sorafenib을 초기에 투여한 것이 유용한 전략이었다.
이 환자의 경우 암이 1년 간 8mm에서 14mm로 증가했으므로 배가 시간(doubling time)은 1년이다. 따라서 Sorafenib을 더 기다리지 않고 초기에 투여하는 것이 적절했다. Serum Tg가 조금씩 증가하는 현상은 매우 일반적이다. TKI 투여 후 Tg는 눈에 띄게 감소하지만 1년 뒤 조금씩 증가하는데, 특성이 다른 clone 때문이다.
그러나 Sorafenib은 암의 배가 시간을 1년에서 4년으로 연장시키므로, Tg 증가율이 1년에서 4년으로 연장됐음을 의미한다.
131I 저항성 DTC 환자에 대한 Sorafenib의 임상 사례
1993년 처음 내원한 52세 여자 환자로 1991년 갑상선암을 진단받고 갑상선 절제술을 받은 상태였다.
2004년 12월 우측 경부에 전이가 발생해 재수술했으나, 2007년 암이 재발해 수술을 받았다.
2005년부터 2008년까지 I-131 150mCi 1회, 200mCi 3회를 시행했으나 암이 계속 재발했다. 2009년 우측 경부에 병변이 발생해 방사성요오드 치료를 했으며, 2010년에 좌측 경부에도 병변이 발생해 또 다시 방사성요오드 치료를 시행했다.
그러나 2011년에 병변이 서서히 증가하는 상태였다. 과거에 전신 항암화학요법 투여 시 부작용이 심해서 전신 항암화학요법은 일반적으로 시행하지 않았다.
2014년 9월 오른쪽 다리 통증이 발생해 MRI 촬영 결과, 뼈에 전이병변이 나타났다. 2011년부터 암이 전신에 서서히 진행 중이었으나 증상은 호소하지 않았다.
2014년 11월 Sorafenib 400mg을 1일 2회 투여했고 2주 후 폐 병변이 감소했으나, 경부 종괴는 뚜렷한 차이가 없었다. 그러나 Sorafenib 투여 전에는 어깨 통증 때문에 일상 생활에 어려움이 있었으나, 투여 후 어깨 통증이 감소해 일상 생활에 어려움이 없었다. Sorafenib 투여 후 Tg가 52.3ng/mL에서 1.27ng/mL로 감소했으며 1년 경과 후에도 효과가 유지되고 있다(그림 2).
부작용은 grade I~II인 HFSR과 grade II인 고혈압, 설사, 복통 등이 나타났으나 일상 생활에는 무리가 없는 경증이었다. 피부질환은 국소요법으로, 고혈압은 ARB 단독 제제로, 설사는 loperamide 2mg, 복통은 pancreatic enzyme으로 관리했는데 쉽게 조절됐다.
Q & A 임상 사례 1
좌장(김원배): 이 환자는 2009년에 PET 스캔 시 우 경부에 uptake가 나타났고 이때 EBRT를 시행했다.
이 환자의 경우 2014년 11월 Sorafenib의 보험 급여가 인정되기 전부터 투여 가능했다면, 언제 투여하는 것이 가장 이상적인가?
안병철: Sorafenib 투여 시기는 암의 크기(1cm 이상), 배가 시간, 암의 위치에 따라 결정한다. 약제 비용 문제는 다른 문제인 것 같다. 암의 위치가 중요 부위라서 Sorafenib을 투여했다. 이 환자의 경우는 증상도 없는 경우였다.
좌장(김원배): PET uptake 되는 정도에 따라 Sorafenib 투여 여부가 변하지 않는가?
안병철: 완전히 분화된 암과 분화되지 않은 암에 Sorafenib은 어떤 효과가 있는가에 대해서 박영주 교수님은 분화가 나쁜 암에 더 효과적이라는 의견을 내 주셨고, Dr. Tuttle은 이를 부정하진 않았지만 이를 뒷받침하는 연구 결과가 없으므로 단정하기 어렵다고 했다.
개인적으로는 분화된 암이 더 효과적일 것으로 생각하는데, 아직 이에 대한 연구 결과는 본 적이 없다.
좌장(김원배): 그 뒤에 Sorafenib 투여 후 폐는 호전됐으나 경부 종괴는 차이가 없었고 증상은 호전됐다. 지금도 계속 투여 중인가? 이후 더 감소하진 않았는가? 2015년 촬영이 마지막 촬영이다.
안병철: 계속 투여 중이다. 폐 병변은 계속 조금씩 감소하고 있고, 경부는 처음과 계속 같은 크기이다.
좌장(김원배): 동일한 종류의 결절인데, 폐는 감소하고 경부는 차이가 없었다. 이를 어떻게 설명해야 하는가?
안병철: Sorafenib 투여 시 가장 효과적인 경우가 폐 전이 이고 가장 효과가 없는 기관은 뼈 전이 이다. 림프절 전이는 중간 정도 효과가 나타나는데, 이 환자는 폐에서만 효과를 보이고 있다.
임상 사례 2
2002년 갑상선암으로 진단 받은 68세 여자 환자로, 갑상선 절제술을 받았다. 수술 후 외부 방사선 치료를 시행했으나 경부에 전이병변이 나타났다. 2003년 1월 I-131 150mCi를 투여했고 on Tg는 2.4ng/mL였다. 2003년 11월 다시 I-131 180mCi를 시행했으나 경부에 2개의 전이병변이 나타났다. 2005년 I-131 200mCi를 투여했으며 2008년 on Tg는 2.9ng/mL로 높으나 초음파 상에서는 음성이었다. 초음파는 시행자에 따라에 따라 진단의 정확도가 달라지는데, 개인적으로 이 당시 음성은 아니었을 것으로 추측한다. 2010년 FDG-PET 스캔에서 새로운 전이병변이 확인됐고 폐 결절도 발견됐다. 즉 경부의 전이가 다른 기관으로 전이되는 것 같았다.
이후 시행된 방사성요오드 치료에서 일부 전이병소에서 I-131의 축적이 보였다. 이후 폐암의 크기가 증가해 2015년 2월 Sorafenib 400mg을 1일 2회 투여했다. 2개월 후 폐의 병변이 감소했으며 Tg도 201ng/mL에서 10.1ng/mL로 감소했으나 뼈 전이는 호전되지 않았다. 이 환자는 결국 흉골(sternal) 전이병소 옆의 상대정맥내 종양침범에 의해 81세로 사망했다.
Sorafenib 투여 후 부작용 관리는 grade I인 HFSR은 국소 요법으로, grade II인 고혈압은 ARB 단독제로 조절했다, 고혈압은 2달 후 고혈압제제 투여를 중단할 정도로 조절이 잘 됐다.
이 외에 탈모(alopecia)가 심했으나 점차 호전됐으며 폐렴도 Sorafenib 치료 중 발생했지만 항생제로 조절했고, 복통 및 설사는 조절이 가능한 경미한 정도였다. 빈혈 및 혈전 등도 발생했다.
Q & A 임상 사례 2
좌장(김원배): Sorafenib을 더 일찍 투여할 수 있었다면, 언제 투여하는 것이 가장 이상적인가?
안병철: 이 환자는 암의 위치가 혈관과 가까우므로 암의 크기만을 고려하긴 어려울 것 같지만 암이 더 커지기 전에 투여했다면 좋았을 것 같다.
좌장(김원배): 2010년부터 PET 스캔에서 흉골에 전이가 확인됐는데, 이때 수술을 해서 뼈 전이를 제거했다면 어떨까?
안병철: 혈관이 가까운 종양 수술은 매우 어렵고, 당시 증상이 없었으므로 수술을 감행하기엔 무리가 있었다.
Tuttle: 흉골 병변이 적다면 외부 방사선 치료를 하지만 병변이 크다면 수술을 하고 외부 방사선 치료를 한다. 한 여성 FTG 환자로 폐에 전이된 상태였는데 외부 방사선 치료를 했다. 그러나 수술 가능성도 언제나 고려한다.
청중: 흉골을 통째로 제거하는 것은 불가능하지만 부분적으로 제거하는 것은 어렵지 않다. 하지만 이런 경우, 흉골은 피부 바로 밑에 있기 때문에 육안으로 보면서 바늘을 이용해 RFA를 하는 것도 효과적일 것이다. 큰 혈관이 근접해 있으므로 어려울 수 있으나 숙련되면 안전하게 할 수 있다. 2013년 또는 2014년 수술했다면 좋았을 것 같다
안병철: 앞선 김선욱 교수님 환자의 뼈 전이 위치는 척추였다. 이때는 어떤 치료를 해야 하는가? 방사선 치료인가? 국소 요법(local treatment)인가?
Tuttle: 뼈 전이에서 방사선 치료 시 모든 암이 완벽하게 제거되지는 않는다. 따라서 암이 2~3년간 진행한다면 방사선 치료를 하지 않고 국소적으로 치료한다.
안병철: 암이 진행한다면 국소적으로 치료하는 것에 동의한다. 국소 치료가 암의 중심부에 영향을 줄 수 있으며, 암의 중심부가 영향을 받으면 암의 진행 및 치료에 영향을 줄 수 있기 때문이다.
이 환자에서는 문제 병소가 대혈관 주위에 있어 경피적 국소 치료법을 적용 시 위험성이 동반될 수 있다는 점이 고려돼야 한다.
청중: 에탄올이 값이 싸고 효과적이다. 그러나 문제점이 바늘로 찌를 때 새어나올 수 있으며 이때 예측하지 못했던 부작용이 발생할 수 있다. 그러므로 치명적인 부위에 에탄올을 처치하는 것은 위험하다. 이 경우에는 RFA가 더 우수한 것 같다. Angiogenesis 억제제를 투여하다가 치명적인 부작용이 생길 수 있으므로 국소 요법보다는 장기적으로 치료 시 방사선 치료를 고려해야 한다.
안병철: 사실 저희 기관에서는 경피적 국소적 치료법을 시행할 여건이 안 된다. 해당 시술이 가능한 타 병원으로 전원 하는 것도 한 방법이 될 수 있을 것 같다.
좌장(김원배): 국소 요법에는 전문가와 그 외 여러 제반 환경이 뒷받침 돼야 하므로 어려움이 많다.
진행된 갑상선암에 대한 Sorafenib의 임상 사례
임상 사례 1
55세 여자 환자로, 목에 만져지는 종괴(4.5 cm)로 내원했다. 2005년 당시 갑상선 여포암(thyroid follicular carcinoma)으로 갑상선 전절제술을 받았다. 실제 암은 6.4cm였고 갑상선 외부로 침범한 상태였다. 2007년 2월 150mCi를 시행하고 PET/CT 스캔 시 의심되는 경부의 작은 종양이 발견돼 2008년 2차로 180mCi를 시행했다.
이 환자는 특이하게 선천성 기형(congenital anomalies)이 동반된 간질발작이 있어 항경련제를 복용 중이었다. 2009년 흉부 CT 촬영 결과, 양쪽 폐에 혈행 전이(hematogenous metastasis)가 생기기 시작했고 우측 경부에 종괴가 재발해 5cm로 커졌으며 기도(trachea)와 식도(esophagus)를 압박하는 증상이 나타나기 시작했다. 기관 절제술(tracheostomy)과 종양 절제술을 시행했으나, 많은 부분이 이미 저분화 갑상선암(poorly differentiated thyroid carcinoma)으로 진행됐고 림프 및 혈관에 침범이 있는 상태로 본원으로 전원됐다. 이후 세 번째 고용량 방사성요오드를 시행 후 흉부 CT 촬영 결과, 폐 결절이 증가했다.
이 당시 Sorafenib에 대한 임상연구 (DECISION 연구)에 참여하려고 했으나 경련 증상으로 항경련제를 복용 중이라 피험자로 등록되지 못했다. 3년간 3번의 경련 증상이 있었으며 1번은 의식을 잃어 병원에 입원했다. 환자의 과거력을 보면, 고혈압은 2008년부터, 간질은 30년 전부터, 전전뇌증(holoprosencephaly)은 40년 전부터 있었다. 가장 큰 폐 전이 결절은 2011년부터 2015년까지 24.3mm에서 36.7mm로 증가했다. 이 당시 티로글로빈(Tg)은 1 미만으로 더 이상 분비가 안 되는, 즉 암 표지인자로서의 기능을 잃어버린 상태가 됐다. 2011년 기관절제술 상태에서 폐렴이 발생했고 2015년 2월에는 종양의 크기가 더 커져 있었으며, 경도의 객혈(hemo-ptysis)로 응급실에 내원했다. 이 객혈이 종양의 진행 때문인지, 이 환자의 폐질환 과거력 때문인지 확실하지 않았으나 다행히 객혈이 일부 호전됐다. 객혈 및 환자의 선천적 기형, 폐렴 등으로 Sorafenib 투여를 고민했다.
다발성 폐전이 결절의 진행으로 2015년 2월 Sorafenib 600mg을 투여했고, 3주 후 발작 증상은 없었으며 객혈도 없었으나, 설사 및 고혈압(180~190mmHg) 등의 부작용이 나타났다. 과거 diltiazem을 투여 중이었는데 고혈압 치료를 위해 nifedipine을 추가했다. 투여 5주 후 부작용들이 호전되고 조절됐다. 2달 뒤 Sorafenib을 800mg으로 증량했고 증량 4주 후 혈압도 안정되고 설사도 호전됐으며 경련발작도 없었다. 환자의 객혈이 호전돼 Sorafenib에 의해 증상이 호전된 것으로 판단됐다. 종양의 크기는 초기 600mg 투여 시 일부 감소했지만 이후 암이 증가하지 않는 안정적 상태를 유지했다(그림 3).
Phenobarbital과 Sorafenib의 약물 상호작용을 알아보면, phenobarbital이 Sorafenib의 대사를 증가시켜 혈중 농도를 감소시킬 수 있다는 보고가 있다. 따라서 이와 같은 제제들 때문에 Sorafenib의 효과가 줄어들 수 있으므로 용량 조절이 필요하다. 이와 반대로 Sorafenib도 phenobarbital의 level을 낮출 수 있다. 2015년 11월 Sorafenib 800mg 투여 중 phenobarbital 혈중 농도를 측정했는데 다행히 혈중 농도는 잘 유지되고 있었다. 치료기간 동안 환자는 경련발작이 발생하지 않았다. 환자는 Sorafenib 외에 alprazolam, phenobarbital, diltiazem, valsartan, nifedipine을 투여하고 있는데 현재까지 큰 문제없이 Sorafenib을 투여하고 있는 상태이다.
Q & A 임상 사례 1
좌장(김원배): 첫 번째 케이스에서는 2015년 2월부터 Sorafenib을 투여해 현재까지 투여 중이다. 마지막 촬영이 언제였는가?
임동준: 2016년 1월이다.
좌장(김원배): Sorafenib 800mg 투여 5~6개월 후 암이 감소하지 않았다. 이 환자는 처음부터 용량을 저용량으로 시작했고 저용량을 2개월 투여 후 800mg을 투여했다. Phenobarbital이 Sorafenib과 약물 상호작용을 유발하므로 phenobarbital을 다른 항전간제로 교체했으면 더 좋았을 것 같다.
임동준: 당시에는 자세히 판단하지 못했고, 과거 DECISION 연구 참가를 고민할 때 다른 제제로 교체하거나 중지할 생각을 했었으나 신경과 협진 후 약을 유지하기로 했다. 이 환자는 매우 왜소해 약을 투여하기에 적절한가 고민을 하다가 간신히 Sorafenib 600mg을 투여한 것이다. 투여하다가 어느 정도 안정이 되고 이상반응이 조절돼 증량했다. Phenobarbital이 반드시 Sorafenib의 혈중농도를 유지하려고 투여한 것이 아니므로 거기까지 생각하지 못했다.
좌장(김원배): 이 환자는 HFSR이 전혀 없었다. 따라서 Sorafenib의 혈중 농도가 낮았을 것으로 생각된다.
청중: 일반적으로 TKI 투여 시 QT 간격 연장 여부를 확인한다. Sorafenib은 이에 대한 증상은 없는 것 같다. 그런데 이 환자는 심박수 조절에 관여하는 diltiazem을 투여했다. 혹시 서맥(bradycardia)이 발생하지 않았는가?
좌장(김원배): QT 간격 연장은 주로 vandetanib 투여 시 문제가 되고 Sorafenib에서는 거의 보고가 없다. Diltiazem도 Sorafenib과 약물 상호작용이 일어날 수 있는 제제이다.
안병철: 약물 상호작용 때문에 용량을 증량해야 한다고 하는데, 어느 정도 증량해야 하는가? 이를 알 수 있는 마커가 있는가?
좌장(김원배): 이런 것은 전혀 예측할 수 없으므로 가장 좋은 것은 약물 상호작용이 없는 제제로 교체하는 것이다.
안병철: 이 환자에서 제제를 교체하지 못한 이유가 phenobarbital로 발작이 조절이 잘 됐기 때문이라고 생각하는데, 교체하기 어려울 때 증량에 대한 가이드라인은 없는가?
임동준: 여러 상황 발생 시 항경련제를 조절했다는 보고가 거의 없다. 항경련제에 대한 일반적 정보는 있지만 세세하게 어떻게 관리했다는 보고가 전혀 없는 것 같다.
좌장(김원배): 문헌상으로 보면은 다른 TKI 억제제, 즉 sunitinib 등도 같은 효소에 의해 조절이 된다. 따라서 이 같은 제제를 병용할 때는 조심해야 한다고 한다. 어떤 식으로 해야 하는지는 표준화된 바가 없다.
청중: 혹시 혈중 레벨을 어느 정도까지 유지하라고 하는 가이드라인은 없는가? 얼마나 대사 작용이 빠른지 현실적으로 측정할 수 있는 방법은 현실적으로 없다. 약을 교체한다고 해도 비슷한 작용 기전이므로 교체가 쉽지 않다.
임동준: 그 당시에 그런 고민이 많이 있었다. 이 약을 유지할 수 밖에 없는 상황이었다.
청중: 또 하나 의문스러운 것은 꼭 필요해서 용량을 증가시켜야 한다면 1,200mg을 투여하는 경우 보험 인정이 되는가?
좌장(김원배): 보험 인정이 안 된다.
안병철: Sorafenib의 혈중 농도를 측정할 수 있는가? 측정한 적이 있는가? 다른 제제와 병용 시 대사 작용에 의해 혈중 농도가 증가하거나 감소할 수 있기 때문이다.
Tuttle: 측정한 적 없다. 이 고민에 대해서 이해한다. 많은 제제가 배설률을 증가시키므로 용량을 증가시킬 필요가 있다. 현재 이에 대한 해답은 없다.
안병철: 임상적 효과를 기대할 수 있는 Sorafenib 용량의 범위는 얼마인가?
Tuttle: 환자 개개인에 따라 초기 200mg, 400mg, 600mg, 800mg 투여 시 효과가 나타났다. 어떤 환자에게 어떤 용량 범위에서 효과가 나타나는지, 적절한 효과에 도달하기 위해 어떤 용량으로 투여해야 하는지 정확히 알 수 없다. 그러나 이상반응을 우려해 1일 최대 용량은 800mg은 넘지 말아야 한다. 800mg이 가장 적절한 용량이고 효과를 나타내는 용량이다.
Q & A 임상 사례 1
좌장(김원배): 첫 번째 케이스에서는 2015년 2월부터 Sorafenib을 투여해 현재까지 투여 중이다. 마지막 촬영이 언제였는가?
임동준: 2016년 1월이다.
좌장(김원배): Sorafenib 800mg 투여 5~6개월 후 암이 감소하지 않았다. 이 환자는 처음부터 용량을 저용량으로 시작했고 저용량을 2개월 투여 후 800mg을 투여했다. Phenobarbital이 Sorafenib과 약물 상호작용을 유발하므로 phenobarbital을 다른 항전간제로 교체했으면 더 좋았을 것 같다.
임동준: 당시에는 자세히 판단하지 못했고, 과거 DECISION 연구 참가를 고민할 때 다른 제제로 교체하거나 중지할 생각을 했었으나 신경과 협진 후 약을 유지하기로 했다. 이 환자는 매우 왜소해 약을 투여하기에 적절한가 고민을 하다가 간신히 Sorafenib 600mg을 투여한 것이다. 투여하다가 어느 정도 안정이 되고 이상반응이 조절돼 증량했다. Phenobarbital이 반드시 Sorafenib의 혈중농도를 유지하려고 투여한 것이 아니므로 거기까지 생각하지 못했다.
좌장(김원배): 이 환자는 HFSR이 전혀 없었다. 따라서 Sorafenib의 혈중 농도가 낮았을 것으로 생각된다.
청중: 일반적으로 TKI 투여 시 QT 간격 연장 여부를 확인한다. Sorafenib은 이에 대한 증상은 없는 것 같다. 그런데 이 환자는 심박수 조절에 관여하는 diltiazem을 투여했다. 혹시 서맥(bradycardia)이 발생하지 않았는가?
좌장(김원배): QT 간격 연장은 주로 vandetanib 투여 시 문제가 되고 Sorafenib에서는 거의 보고가 없다. Diltiazem도 Sorafenib과 약물 상호작용이 일어날 수 있는 제제이다.
안병철: 약물 상호작용 때문에 용량을 증량해야 한다고 하는데, 어느 정도 증량해야 하는가? 이를 알 수 있는 마커가 있는가?
좌장(김원배): 이런 것은 전혀 예측할 수 없으므로 가장 좋은 것은 약물 상호작용이 없는 제제로 교체하는 것이다.
안병철: 이 환자에서 제제를 교체하지 못한 이유가 phenobarbital로 발작이 조절이 잘 됐기 때문이라고 생각하는데, 교체하기 어려울 때 증량에 대한 가이드라인은 없는가?
임동준: 여러 상황 발생 시 항경련제를 조절했다는 보고가 거의 없다. 항경련제에 대한 일반적 정보는 있지만 세세하게 어떻게 관리했다는 보고가 전혀 없는 것 같다.
좌장(김원배): 문헌상으로 보면은 다른 TKI 억제제, 즉 sunitinib 등도 같은 효소에 의해 조절이 된다. 따라서 이 같은 제제를 병용할 때는 조심해야 한다고 한다. 어떤 식으로 해야 하는지는 표준화된 바가 없다.
청중: 혹시 혈중 레벨을 어느 정도까지 유지하라고 하는 가이드라인은 없는가? 얼마나 대사 작용이 빠른지 현실적으로 측정할 수 있는 방법은 현실적으로 없다. 약을 교체한다고 해도 비슷한 작용 기전이므로 교체가 쉽지 않다.
임동준: 그 당시에 그런 고민이 많이 있었다. 이 약을 유지할 수 밖에 없는 상황이었다.
청중: 또 하나 의문스러운 것은 꼭 필요해서 용량을 증가시켜야 한다면 1,200mg을 투여하는 경우 보험 인정이 되는가?
좌장(김원배): 보험 인정이 안 된다.
안병철: Sorafenib의 혈중 농도를 측정할 수 있는가? 측정한 적이 있는가? 다른 제제와 병용 시 대사 작용에 의해 혈중 농도가 증가하거나 감소할 수 있기 때문이다.
Tuttle: 측정한 적 없다. 이 고민에 대해서 이해한다. 많은 제제가 배설률을 증가시키므로 용량을 증가시킬 필요가 있다. 현재 이에 대한 해답은 없다.
안병철: 임상적 효과를 기대할 수 있는 Sorafenib 용량의 범위는 얼마인가?
Tuttle: 환자 개개인에 따라 초기 200mg, 400mg, 600mg, 800mg 투여 시 효과가 나타났다. 어떤 환자에게 어떤 용량 범위에서 효과가 나타나는지, 적절한 효과에 도달하기 위해 어떤 용량으로 투여해야 하는지 정확히 알 수 없다. 그러나 이상반응을 우려해 1일 최대 용량은 800mg은 넘지 말아야 한다. 800mg이 가장 적절한 용량이고 효과를 나타내는 용량이다.
임상 사례 2
55세 남자 환자로 1999년에 경부에 7cm 종양으로 내원했으며, 갑상선 유두암으로 진단돼 갑상선 전절제술과 경부림프절 절제술을 받았으며, 타 병소에 전이는 없었다. 이후 30mCi의 방사성요오드 치료를 시행했다. 2003년 경부에서 갑상선암이 재발해 광범위 경부 림프절 절제술을 시행했다. 2004년 150mCi의 방사성요오드 치료를 시행했는데, 경부 섭취 외에 타 병변은 관찰되지 않았다. 2005년 PET/CT 스캔에서 전이성 림프절이 여러 곳에서 의심됐으며 이 당시 조직검사에서 재발이 확인됐는지 모르겠다.
2006년 3번째 150mCi 방사성요오드 치료를 했는데, 이후 PET/CT 스캔에서 경부의 재발 병소 범위가 더 넓어졌으며 대혈관 주변(perivascular)까지 병변이 확대됐다. 2006년 12월 radical neck dissection을 시행했다. 이 환자의 과거력을 보면, 2004년부터 2008년까지 두 번의 수술을 했음에도 불구하고 재발 병변이 증가하고 있었다. 2008년 PET/CT 스캔에서는 양 쪽 폐에 전이가 확인됐다.
세 번째 방사성요오드 치료 후 섭취병변이 없는 것으로 보아 방사성요오드 불응성 갑상선암임을 알 수 있었다. PET/CT 스캔에서 폐에 두 군데 종양이 보였으며, 이 외 작은 결절들이 많이 관찰됐다. 당시 피험자 중 HIV 감염이나 B형 및 C형 간염이 있는 환자는 DECISION 연구 참여에서 제외됐고, 이 환자는 B형 간염 환자로 등록되지 못했다. 2012~2014년 동안 종양은 점점 커졌으므로 진행성 암으로 진단했고, Sorafenib이 보험 인정이 되면서 800mg을 투여했다. 이 환자는 지방간, B형 간염을 동반하고 있었으나 항바이러스제를 복용하지 않고 간질환 보조제(hepatotonics)만 복용 중이었다. Sorafenib 800mg 투여 3주 후 피부 발진 및 손발피부반응, 고혈압, 설사가 발생했으나 시간이 지나면서 호전됐다. Sorafenib 800mg 투여 후 간기능을 추적관찰 했는데 초기에 AST/ALT 증가가 관찰됐다. 따라서 약제의 감량 및 투여 중단을 고민했다. AST/ALT가 2~3배가 되면 약을 중단하거나 감량할 생각이었는데, 투여 6개월 후 더 증가하지 않고 점차 감소했다. 따라서 항바이러스 요법을 굳이 하지 않더라도 환자의 간기능 상태는 올해 초 정상화됐다.
Sorafenib 투여 전 종양의 크기가 31~36mm였으나 Sorafenib 투여 6개월 후 50~60% 감소했고 현재는 약물 요법을 유지하고 있다. Thyroglobulin 변화를 알아보면, Sorafenib 투여 후 계속 감소했는데, 최근 조금씩 증가하는 추세를 보이고 있다.
요약
Sorafenib 투여 시 여러 임상 사례에 대해 안정적으로 투여할 수 있는 경험을 축적하게 됐고, 부작용을 잘 조절하면 Sorafenib 투여로 방사성요오드 불응성 갑상선암 환자에게 많은 도움을 줄 수 있을 것으로 생각한다.
Q & A 임상 사례 2
좌장(김원배): 이 환자도 Sorafenib 투여 시기가 적절했다고 생각하는가?
임동준: 이 환자는 암의 크기가 1.5~ 2cm가 되는 것을 확인하고 진행성으로 진단한 뒤에 Sorafenib을 투여해 적절한 시기인 것으로 판단했다.
좌장(김원배): B형 간염이 Sorafenib에 영향을 미쳤는가?
임동준: 사실 대부분의 보고가 간암과 관련있는 HBV 감염에 대한 것이다. HBV의 PCR 역가가 높은 상태에서 약을 투여하면 예후가 좋지 않다는 보고가 있었다. 이 경우 항바이러스제를 미리 투여해 낮춰놓고 Sorafenib을 투여하는 것이 좋다는 보고가 있다.
그러나 이 환자는 단순한 HBV 간염이고 AST/ALT가 안정적인 상태이므로 항바이러스제를 먼저 투여하는 것이 도움이 되는지 잘 모르겠다.
좌장(김원배): HBV 바이러스가 많은 나라에서는 우려할 수 있을 것 같다. 이 때 Sorafenib을 자유롭게 투여해도 되는지 이에 대한 고민이 필요하다. 문헌에서 보면, HBV가 있어도 Sorafenib 투여에 별 지장은 없는 것 같다. 오히려 최근에는 HBV에 의한 간암을 유발한 동물 모델 중 수컷의 간암 발병률이 더 높다고 한다. 그 원인은 간암 발병에 androgen receptor가 관여하기 때문인데, androgen receptor를 억제하면 간세포암이 억제된다고 한다. Sorafenib은 androgen receptor 억제 효과가 있으므로 HBV 감염 환자에서 Sorafenib의 유효성을 확인하는 연구가 계획 중이라고 한다.
DTC에서 Sorafenib의 역할
임상 사례 1
45세 여자 환자로 2013년 취업을 위해 준비하는 흉부 촬영에서 여러 개의 폐 결절이 확인됐다. 이 환자는 2005년 갑상선 여포암으로 수술을 받았고 RAI 150mCi를 시행했으며, 2008년 재발돼 200mCi로 두 번째 RAI를 시행했다. 마지막 RAI 투여 결과를 보면, 폐에 약간의 uptake가 있었고 Tg는 4,000ng/mL였다. PET 스캔에서도 다양한 폐 병변이 확인됐으며, MRI에서 뼈 전이는 관찰되지 않았다. 이 당시 Sorafenib이 보험 적용은 되지 않았으나 투여 가능한 시기였으므로 투여 여부를 고민하다가 경과 관찰하기로 했다. 2013년부터 1년간 관찰 결과, 폐 병변이 증가됐으며 on Tg도 점점 증가되는 양상을 보였다. Sorafenib이 보험이 되지 않는 상태였으나 환자의 동의하에 2014년 투여를 시작했다. 2014년 7월 Sorafenib 800mg을 투여했다.
1달 후 HFSR이 심해서 600 mg으로 감량했다. 투여 2개월 후 여러 개의 폐 전이 병변의 크기가 감소해 부분 관해(partial response)에 도달했고, 2016년 1월까지 유지되고 있다. Tg는 2013~2014년까지 2,150ng/mL에서 3,770ng/mL으로 증가하다가, Sorafenib 투여 후 200~300ng/mL로 감소했다(그림 4). Sorafenib 투여 초기 grade 3 HFSR이 발생해 600mg으로 감량했고 고혈압이 있어서 약물로 조절했으며, HFSR은 용량 감량 후 호전됐다. 현재 1년 6개월 이상 Sorafenib을 복용 중이며, 최근 Sorafenib이 보험 급여 인정되면서 순응도가 높았던 것 같다. 오래 투여하면서 생기는 부작용인 탈모, 허약, 체중 감소, 우울증 등이 나타났다. 그러나 여전히 잘 치료되고 있는 중이다.
Q & A 임상 사례 1
좌장(김원배): 이 케이스는 비교적 치료 반응이 우수하다. 최초 약물 투여 기간도 적절했던 것 같다. 적절한 시점에 Sorafenib을 투여하면 우수한 효과를 얻을 수 있음을 시사한다.
안병철: HFSR이 grade 1까지 호전된다면 감량했던 Sorafenib을 800mg으로 다시 증량할 것인가?
김원구: 이 환자는 첫 주기가 끝날 무렵 600mg으로 감량했고 이후에도 치료 반응이 우수했으므로 증량의 필요성을 못 느꼈다. 장기간 치료를 위해서 용량은 600mg으로 유지 했다. 만약, 흉부 촬영에서 약간의 변화라도 나타난다면 800mg 투여를 고려해보겠다.
좌장(김원배): 이 환자의 경우 초기 HFSR 때문에 용량을 600mg으로 감소했다. 600mg 투여로도 효과가 우수했는데 다시 용량을 800mg으로 올려야 하는가?
Tuttle: 효과가 나타난다면 일반적으로 증량하지 않는다. 600mg이나 400mg을 투여하더라도 효과가 우수하다면 즉, 암의 크기 및 Tg에 우수한 효과가 나타난다면 증량하지 않는다.
증량 시 더 좋은 효과를 장담할 수 없지만 부작용은 더 많을 것이다. 따라서 저용량으로도 우수한 효과가 나타난다면 저용량을 유지한다. 효과가 없을 경우에는 증량을 한다.
좌장(김원배): 초기 Sorafenib 투여 시 뼈 전이 유무를 screening 했는가?
김원구: 이 환자는 첫 내원 시 Tg가 매우 높았다. 따라서 MRI 검사를 통해서 뼈 전이 여부를 확인했는데, 뼈 전이는 나타나지 않았다.
좌장(김원배): Sorafenib 투여 전 뼈 전이 여부를 모두 확인해야 한다고 생각하는가?
김원구: Tg가 높은 환자는 뼈 전이 여부를 반드시 확인해야 한다. 폐만으로는 Tg 상승이 제한되기 때문에 다른 부위에 전이 여부를 생각해야 하므로 MRI를 통해 뼈 전이까지 고려해야 한다고 생각한다. 그러나 일반적으로 모든 환자에게 할 필요는 없다고 생각한다.
Tuttle: MSKCC의 경우에는 골 전이 여부 확인을 Sorafenib 투여 시작 전에 반드시 한다. PET 스캔 및 흉부 촬영으로 모두 알 수 없으므로 뇌 및 척수 MRI를 통해 모든 전이를 확인하는데, 약 5%의 환자에서 골 전이가 확인된다. 따라서 모든 환자에게 MRI를 시행한다. Tg가 높은 경우는 당연하다.
안병철: 800mg 투여 시 암의 크기와 Tg가 감소했는데, 600mg 감량 후에는 암의 크기와 Tg가 더 이상 감소하지 않았다. 800mg으로 다시 증량하면 효과를 높일 수 있지 않은가?
김원구: 일단은 치료에 가장 큰 표적은 종양의 크기인 것 같다. 종양이 반응을 잘나타내고 있으므로 환자가 600mg 용량에 내약성이 양호하고 삶의 질이 향상됐다면, Tg를 더 감소시키기 위해서 일부러 증량할 필요는 없을 것 같다.
좌장(김원배): 이 환자는 폐 전이만 있고 다른 전이된 부분이 없으므로 안정적으로 생각하는 것 같다.
만약 다른 요인이 있다면 증량을 적극적으로 고래해 볼 것 같다.
청중: 원래 600mg을 투여하다가 800mg으로 증량하면 보험 급여가 삭감되는 것으로 알고 있다. 항암제의 원칙으로 알고 있다.
청중: 저도 그건 잘 모르겠다. 회사에서 심평원에 질의해서 알려주길 바란다. 현재까지는 1명 있었는데, 삭감되지 않았다. 사례가 적어서 그냥 있는 것인지도 모르겠다.
임상 사례 2
55세 남자 환자로 RAI 치료를 위해 2013년에 처음 내원했다. 8년 전 갑상선 여포암을 진단 받았고, 경부 종괴가 증가해 2012년 수술했다. 수술 시 widely invasive FTC로 진단 받았다. 2013년 150mCi RAI를 했고, 당시 Tg는 300ng/mL이었으며, 치료 후 전신 스캔 결과 remnant thyroid에 RAI uptake가 많은 편이었다. Tg도 높았기 때문에 원격 전이를 의심했는데, 흉부 CT 촬영에서 폐 결절이 발견됐다. 환자의 PET/CT 검사에서는 일부 병변에서 FDG uptake가 나타났으며 일부에서는 나타나지 않았다.
2013년 8월 Sorafenib이 보험이 되지 않는 시점에 Sorafenib을 투여하기에는 이르다고 판단해 한번 더 RAI를 시행했다. 200mCi RAI를 시행했는데 폐 전이에서 uptake가 확인되지 않아 RAI 저항성으로 판단했다. 경과 관찰 중 Tg 수치는 점차 더 증가했다.
환자의 흉부 X-ray 촬영 결과, 일부 병변은 커지는 것으로 보였으므로 Sorafenib 투여를 고려하던 중 두통, 오심, 구토, 현기증 증상으로 응급실에 내원했다. 오른쪽 소뇌 전이가 확인됐으므로 수술적 제거를 결정했다. 2015년 4월 소뇌의 전이 병변은 수술로 제거했고 이후 MRI 사진에서 새로운 전이 병변은 나타나지 않았으며, 현재는 병변이 없는 상태이다.
2015년 4월에는 폐 전이가 심하지 않은 상태였는데, 3개월 후 양 쪽 폐 병변이 더 악화됐다. 흉부 촬영에서도 폐의 병변이 커지는 양상을 보여 암이 진행 중으로 판단했다. 뇌 전이는 Sorafenib이 효과가 없지만, 미리 해결을 했기 때문에 Sorafenib을 투여하기 시작했다. Sorafenib 투여 2개월 후 폐 병변이 감소되고 부분 관해에 도달했으며, 투여 4개월, 6개월 최근 2016년 1월까지 부분 관해가 잘 유지되고 있는 상태이다. 첫 내원 시부터 Tg는 점점 증가해 1,660ng/mL까지 증가했으나 Sorafenib 투여 후 154ng/mL까지 현저하게 감소했다. Sorafenib 투여 후 grade 2 HFSR이 발생해 600mg으로 감량했으나 설사가 더 심해져서 1주일간 약을 중단하고 설사를 조절한 후 600mg을 투여했으며, 현재는 800mg으로 다시 증량한 상태이다.
Q & A 임상 사례 2
좌장(김원배): 이 환자에서 최초의 뇌 이미징을 한 이유는 무엇인가?
김원구: 뇌 이미징을 미리하지는 않았다. 환자가 증상이 있어서 응급실을 통해 내원했기 때문이다.
이전에 Tg 증가로 인해서 전신 MRI를 촬영했는데 뇌 MRI를 찍을 생각은 하지 못했다.
이후 증상이 생겨 응급실로 내원했고 뇌 전이를 발견했다.
좌장(김원배): 뇌 전이를 모르는 상태에서 Sorafenib을 투여한다면 어떻게 해야 하는가?
김원구: Sorafenib은 뇌 전이에는 효과가 없으므로 별도의 치료 전략이 필요하다.
Tuttle: Sorafenib 투여 후 뇌 전이가 발생한 환자 사례가 있었다. 저는 TKI 투여 전 모든 환자에게 뇌 MRI를 시행하는데, 약 5% 정도에서 뇌 전이가 확인된다.
따라서 모든 환자에게 뇌 MRI를 시행한다.
청중: Sorafenib이 BBB(blood-brain barrier)를 통과하는데, 뇌 전이에 효과가 있는가?
Tuttle: Sorafenib은 BBB를 통과하므로 부종 및 암의 크기감소에 영향을 준다.
아직 Sorafenib이 뇌 전이에 효과가 있다는 연구는 없지만, Sorafenib을 우선적으로 투여하는 이유이다.
DTC 치료를 위한 다각적 전략
핵 의학 검사 방법과 역사에 대해 임상에서 어떻게 이용하면 좋은가에 대해 살펴보자. 방사성요오드를 이용한 갑상선 질환의 치료는 진단과 치료를 동시에 하는 방법이다. 미국에서도 1942년부터 시행해 갑상선 질환의 진단 및 치료를 영상을 매개로 해 시작했고, 한국에서도 비교적 초창기인 1959년 counter를 비롯한 이미징은 1960년부터 시작했다. 특히 분화성 갑상선암에 있어서는 동위원소 치료를 이용한 잔여 제거술(remnant ablation)을 통해서 재발률을 더 낮추었다는 연구 결과도 있었다. 오랜 기간 유지한 치료 패러다임은 갑상선 절제술 이후에 Radioactive Iodine Ablation을 한 후 TSH suppression을 하는 것이다. 따라서 비록 원격 전이(distant metastasis)가 있다고 하더라도 적절하게 방사성 요오드 치료를 함으로써 기능적 전이 병변들을 잘 조절할 수 있다.
서울대병원의 폐 전이에 대한 방사성요오드 치료의 반응을 살펴보면, 35%는 완전 관해(Complete remission), 44%는 부분 관해(Partial remission), 28%는 무반응이거나 진행하는 양상을 보였다. 이번 심포지엄에서 발표된 많은 임상 사례들의 많은 부분들이 주로 무반응이거나 진행 상태였던 것 같고, 이에 대해 많은 논의가 있었다.
이에 반해 뼈 전이가 있는 경우를 보면, 서울대병원과 원자력병원의 연구 결과를 종합했을 때 5년 생존율은 50%였다. 따라서 뼈 전이 시 치료 반응률이 떨어진다. 따라서 최근 ATA 가이드라인에서는 RAI 저항성에 대해 정의했다. 4가지로 정의되고 이 때는 다른 치료법을 시행할 수 있다고 정의하고 있으며, 논의가 되고 있는 여러 TKI 제제들이 고려될 수 있다.
반면, 여러 작용 기전들이 밝혀지면서 암의 증식 뿐만 아니라 여러 유전자 발현에도 영향을 줄 수 있기 때문에 이러한 표적 치료제들이 오히려 분화를 유도할 수 있다는 우려도 있다. Selumetinib은 non-radioactive 병변들이 radioactive 병변으로 바뀔 수 있으므로 추가적인 방사성 요오드 치료의 기회를 제공할 수 있다는 연구 결과도 있었다.
NIS를 이용한 치료 전략
NIS(sodium/iodide symporter)가 발견되면서 갑상선암의 여러 가지 발병 기전을 이해하고, 치료 전략도 고민할 수 있게 됐다. NIS는 우리 몸에서 요오드를 선택적으로 섭취하는 방법이므로 경우에 따라서는 기존에 투여한 I-131을 이용하는 것 이외에도 때에 따라서는 Re-188과 같은 더 강력한 제제를 이용할 수 있으며, 이미지를 목적으로 한다면 I-131뿐만 아니라 Tc-99m을 투여할 수 있는 작용 기전에 해당된다.
갑상선암 치료를 위한 방사성요오드는 진단과 치료를 동시에 하는 방법으로 이용됐다. 진단과 치료를 동시에 할 수 있다는 것은 표적 치료제에 대한 치료 반응을 직접 눈으로 보면서 치료할 수 있는 개념으로써 발전하고 있다. 표적 치료제를 이미지 probe로 활용해 특정 표적이 잘 발현되는지 확인하고 이를 통해서 환자를 선택하거나 치료에 대한 모니터링으로 사용할 수 있다. 궁극적으로는 치료용 방사선 동위원소를 이용해서 표적 치료제로 활용할 수 있다.
현재 일부 시도되고 있는 것은 EGFR kinase activity를 표적 치료제와 유사한 약물에 방사능 표지를 해, 이 약물이 표적과 얼마나 잘 결합하는지 영상으로 미리 확인할 할 수 있고, 실질적인 치료 효과도 예측할 수 있다. 다른 kinase 억제제에 대해서도 이와 같은 시도들이 이뤄질 것으로 생각된다. 결국, NIS는 궁극적으로 진단과 치료를 함께 할 수 있는 표적 분자(molecular)가 될 수 있으며, 이는 분화성 갑상선암을 위한 매우 효과적인 진단 및 치료 방법이다.
치료 결과를 다시 살펴보자. 방사성요오드에 대한 치료 반응이 좋았던 환자는 대부분 NIS의 발현이 초기부터 매우 높았고, 이와 반대로 I-131 스캔에서 음성인 환자는 치료 반응이 떨어지는 저항성인 경우가 많다. 이러한 환자들은 NIS 발현이 감소돼 있다. 이를 비교해보면, 결국 NIS의 발현과 FDG-PET으로 대변되는 GLUT-1 유전자의 발현은 서로 상반된다.
실제로 NIS의 발현 정도를 비교해보면 NIS 발현이 높은 경우가 그렇지 않은 경우보다 치료 성적이 우수하다는 것을 알 수 있다. 따라서 진단적 전략으로는 요오드 스캔 시 NIS 발현과 PET 영상의 발현은 서로 보완적인 점을 잘 활용해야 한다. 예를 들어, 동일한 폐 병변에 대해 PET 상에서 uptake가 많고 스캔 상에서는 음성이거나 그 반대인 경우도 있다. 따라서 NIS 발현이 높은 병변은 I-131을 이용한 치료를 시도하고 이외의 병변은 국소 요법이나 다른 치료 요법을 고려한다.
방사성 요오드 치료는 아직까지도 매우 유용한 표적 치료이며, 이미징 소견과 비교해 각각의 환자에게 필요한 개별적인 치료를 하는데 좋은 방법으로 이용할 수 있다.
따라서 NIS의 발현 여부가 매우 중요하다. 최근 국내에서 이슈가 되고 있는 FDG-PET의 급여 기준이 2015년 2월에 일부가 다시 개정됐다. 기존까지는 타 영상 검사에서 이상이 확인된 다음 PET를 하도록 돼 있었지만, 현재는 결과가 확실하지 않은 경우에도 보험급여가 인정될 수 있다. 특히, 예후가 나쁜 세포형이거나 측경부 림프절 전이가 있는 경우에는 PET가 병기 설정 시부터 보험이 인정된다.
Serum Tg와 요오드 요법과의 관계
혈중 Tg가 2ng/mL 이상이고 재발이 의심되는 경우에도 FDG-PET 보험 급여가 인정된다. 과거에 제한이 있었던 부분에서 일부분 즉, 진행된 암이거나 고위험군인 경우 의료진이 재량권을 가지고 어떤 목적인지를 분명히 하면 이용할 수 있는 방향으로 2015년 11월에 개정됐다. 추가적으로 개정된 2015 ATA 가이드라인에서는 serum Tg를 치료 전략 수립 시 유용하게 참고하도록 했다.
특히, serum Tg로 방사성 동위 원소 치료가 필요하지 않는 환자를 감별하는데 이용하도록 권고했다. 서울대병원은 ultrasensitive Tg에 대해 평가를 해봤는데, off Tg가 2ng/mL 이하인 경우에는 ultrasensitive Tg를 치료 전략 결정 시 충분히 반영할 수 있다. 적절하게 Tg assay를 잘 이용한다면 ATA 가이드라인에서 동위원소가 필요 없는 환자를 구분하는데 Tg assay 결과가 필요하다고 하지만, ultrasensitive Tg를 활용해 stimulated Tg assay가 필요한 환자와 더 많은 평가가 필요한 환자를 감별하는 데 활용할 수 있겠다.
그러나 Tg 음성이면서 I-131 양성인 환자를 종종 볼 수 있고 이런 환자들은 요오드 uptake가 있거나 다양하게 분화돼 있기도 하므로 Tg만으로 온전한 치료 전략을 수립하기는 어렵다. 과거 한국 연구를 보면, Tg 항체가 음성인 경우로 한정한다 하더라도 약 6.3%에서는 Tg 음성이면서 전이가 발견되는 환자들이 있다. 결국, Tg는 종양 마커로 이용하고 있지만 종양의 분화도나 상태에 따라 매우 다양하게 나타날 수 있고, 초기 병변과 전이 병변이 다른 양상을 보이므로 완벽한 마커는 아니다.
I-131의 한계점 및 해결책
진단 스캔과 치료 스캔 모두에서 I-131의 특성상 검출률(detection rate)이 떨어지므로 좀 더 민감한 진단 방법으로 최근에는 I-124 PET/CT를 이용한 방법들이 제시되고 있고, 이 같은 방법을 통해서 더 정확한 진단을 할 수 있도록 해야겠다. 최근 131I SPECT/CT는 I-124를 이용하지 않고도 I-131의 한계를 다소 보완할 수 있는 방법이다. 이를 이용해 어느 위치에 어떤 병변이 있는지 보다 정확하게 확인할 수 있다. 특히, 한 군데 모여있는 병변을 독립적으로 촬영할 수 있으므로 치료 전략을 설정하는데 훨씬 유용하다
결론
적절한 Tg assay 방법을 활용한다면 어떤 환자가 저항성이 있는지, 어떤 환자에게 더 많은 평가가 필요한지 알 수 있다. 고위험군 환자에게는 요오드 전신 스캔이 꼭 필요하며 SPECT/CT나 I-124 PET 등을 이용해 병변을 정확하게 파악하는 것이 중요하다.
따라서 영상 소견과 요오드 스캔 소견을 잘 조합한다면 각각의 환자의 암을 잘 이해할 수 있고, 이를 바탕으로 적절한 치료 전략을 수립할 수 있을 것이다. 또한, 표적 치료 요법을 영상 결과를 바탕으로 한 ‘lesionalized therapy’로 보완해야 한다는 주장도 일고 있다. 결국, 어느 방법이 더 우수한가에 대해서는 보다 많은 연구가 진행돼야 하지만 환자에게 가장 유용한 치료를 할 수 있도록 노력해야 한다.
Q & A
좌장(김원배): I-124 스캔이 모든 병원에서 가능한가?
천기정: 현재 국내에서는 원자력병원에서 2주에 한번씩 생산하고 서울대병원에서 한 달에 한번 생산하다가 지금은 중단 중이다.
아직까지는 생산량이 제한돼 있지만 두 기관이 협력해 지속적으로 공급할 수 있는 방안을 마련 중이다.
좌장(김원배): 가격은 어떻게 되는가?
천기정: 현재는 품목 허가를 받고 있지 않기 때문에 가격을 매기기는 어려울 것 같다.
좌장(김원배): 기존의 것보다는 비싼가?
천기정: 아마도 I-123 정도와 비슷할 것 같다.
김선욱: 여기에서 Sorafenib을 투여한 환자에게 필요한 것이 selumetinib과 RAI 병용 투여이다. 연구가 어느 정도 진행됐는가?
천기정: 실제로 서울대병원에서 한 번 임상 연구를 설계했다가 제약회사에서 관심을 보이지 않아서 연구가 중단된 적이 있다.
이후 새로 진행되고 있는 연구는 없는 것으로 안다.
RAI 저항성 갑상선암 치료를 위한 앞으로의 전략
환자의 유전자와 암의 표현형
여러 갑상선암을 이해하기 위해서는 여러 진단 tool을 이용해야 한다. 암의 작용기전 중 2~3개의 작용기전을 고려해야 하는데, 놀라운 것은 적어도 PTC 환자의 75%가 RET/PTC, RAS, BRAF에 변이가 있다는 것이다. 또한, 암의 표현형(phenotype)과 유전자는 밀접한 관련이 있다. 유두상 갑상선암(papillary thyroid cancer, PTC)은 대부분 BRAF 변이와 관련이 있으며 여포상 갑상선암(Follicular Thyroid Carcinoma, FTC)은 RAS 변이와 관련이 있다. 특히, 여포상 갑상선암은 두 가지 다른 subtype이 있는데, Encapsulated FV-PTC는 주로 RAS 변이가 있는 환자이고 FTC와 비슷하며, Infiltrative FV-PTC는 BRAF 변이가 있는 환자이고 PTC와 양상이 비슷하다. 두 암의 전이와 재발률은 각각 다르다. 따라서 각각의 암을 진단할 때는 각각의 암의 다른 양상과 특성을 생물학적으로 이해하고 진단해야 하며 이는 예후에도 영향을 끼친다.
BRAF 변이 여부에 따른 변화
사람들이 많이 묻는 것 중에 하나가 BRAF와 TERT이다. BRAF 변이는 갑상선암의 주요 작용 기전으로 공격적인 종양(aggressive tumor)의 마커 중 하나이다. BRAF 변이 환자는 변이가 없는 환자보다 사망률이 높으므로 보다 적극적으로 치료해야 하지만, 흥미로운 것은 반드시 그렇지는 않다는 점이다. 왜냐하면 미세 갑상선 유두암(Papillary Micro carcinomas) 환자의 약 50%에서 BRAF 변이가 나타나는데, 재발률이 2~3%이기 때문이다. 심지어 2~3cm 유두상 갑상선암이고 BRAF 음성이면 재발률이 1%이며, BRAF 양성이면 재발률이 8%이다. 따라서 암의 특성을 알아야 실질적인 치료가 가능하다.
처음 작은 암이 성장하기 시작하면, 이는 20년간 여러 과정을 거칠 것이다. 만약 그 작은 암을 제거한다면 환자의 삶은 변화한다. 20년간 삶이 악화될 것을 작은 수술로 막을 수 있기 때문이다. 사망률을 살펴보면, 만약 폐 결절이 있는 환자인데 BRAF 변이가 없다면 사망률은 3%이지만 BRAF 변이 환자는 11%로 증가한다. 또한, 대부분의 원격 전이 환자는 사망률이 높지 않지만, BRAF 변이 환자에서 원격 전이가 동반되면 사망률은 52%로 증가한다. 암의 특성을 기반으로 한 진단을 하기 위해서는 환자의 암 병기(stage), 연령을 종합적으로 고려해야 한다(그림 5).
유전자 변이를 확인하기 위한 검사가 지금은 보편적이지 않지만, 앞으로는 바뀔 것이다. 몇몇 변이는 암의 진행을 예측하고 치료 전략을 세우는데 중요한 영향을 주기 때문이다. 지난 몇 년간 치료 전략에서 가장 중요한 변화는 2~3일 내에 자세한 genomic sequencing을 할 수 있으며, 결과는 10일 이내에 알 수 있다. 이는 매우 빠른 시간이다. 암의 유전자 변이의 결과를 봤는데, 들어 본적이 없는 변이들이었다. 이 같은 새로운 정보를 얻는 것은 매우 흥미로운 일인데, 이 정보를 어떻게 활용해야 하는가 생각해보자.
미국 정부에서는 많은 비용을 투자해 25가지 복합적인 암 종류의 모든 유전자를 분석했다. 이 연구에는 갑상선암도 포함된다. 갑상선암을 대표해 PTC에 대한 유전자 서열 확인 결과, 다른 암에 비해 변이율은 낮았다. 갑상선암에서는 다른 암이 100여개의 변이를 갖는데 반해, 변이 수가 그렇게 많지 않았다. 놀라웠던 것은, 이 변이에 대한 모든 database를 봤을 때, 갑상선암의 주요 변이는 BRAF와 RAS, RTK fusion gene 순이었으며 전통적인 PTC 변이의 97%는 이미 알려져 있는 것이었다.
Molecular biology 결과의 적용
Molecular biology의 결과를 어떻게 임상에 적용할 것인가? 이 결과로 어떤 약을 투여하고 어떤 치료를 하는 것이 적합한 지 알 수 있을까? 2014년 발표된 연구에서 유전자형(genotype)과 발현된 유전자의 관계를 설명했다. 요오드 uptake를 위해서는 SLC, TPO, TG 등의 유전자가 필요한데, 이에 BRAF가 깊게 관여한다. 따라서 BRAF 변이 환자는 요오드 uptake가 어렵다. 그러나 일부 BRAF 변이 환자는 요오드 uptake가 나타나며, 이를 RAS like signature라고 한다. 따라서 BRAF RAS like signature 환자는 RAI가 효과적이며 TSH에 반응할 것이다. 갑상선 기능 항진증(hyperthyroidism) 고위험군 환자의 암은 TSH 수용체를 가지고 있지 않으며 TSH 혈중 농도에도 영향을 미치지 않는다. 이처럼 암이나 유전자의 분자생물학적 특징을 파악한다면 치료에 많은 도움이 된다. 예를 들어, RAI가 효과적이고 TSH 억제 요법에 반응한다면 이 환자는 RAI로 치료할 수 있다.
유방암의 경우는 ER+, ER-를 구별할 수 있으며, 폐암의 경우는 EGFR을 알 수 있다. 현재 갑상선암의 경우 재발 위험에 바탕을 둔 RAI 여부를 알 수 있다. RAI에 효과적이지만 재발률이 높은 환자를 알 수 있으므로 이를 바탕으로 이 환자를 치료할 수 있다. 모든 환자의 chip을 만들어 이를 이용해 어떤 환자가 RAI에 효과가 있는지, 어떤 RAI에 효과가 없는지 알 수 있다. 또한, 세포에서 TSH 수용체 여부를 확인하는 것은 어렵지 않다. 이와 비슷한 맥락으로 미래에는 gene pattern을 보고, 어떤 환자에게 Sorafenib이 더 효과가 있는지, lenvatinib이 더 효과적인지, sunitinib이 더 효과적인지 알 수 있을 것이다.
또한, 암의 분자생물학적 특징을 파악하는 기술은 치료 전략에도 큰 변화를 가져 올 것이다. 최근에는 차세대 massively parallel sequencing 방법이 개발됐다. 이를 통해 환자의 전이, aggressive 정도, 어떤 약을 투여하는 것이 좋은 지를 알 수 있다. 이 기계는 약 406개의 유전자를 특정할 수 있으며 phase 1~3 임상을 거친 여러 제제들이 어떻게 효과적인지를 알 수 있다. 미분화암(anaplastic cancer)의 변이는 1%로 매우 드물지만 예후는 매우 나쁘다. 갑상선암 뿐만 아니라 뇌까지 전이돼 치료가 매우 어려우므로 정확한 표적을 설정해 치료해야 한다.
따라서 이와 같은 암은 deep sequencing을 해야 하며, 이를 위해서는 1개 plate당 2,000달러가 소요되므로 적지 않은 비용일 것이다. 그러나 이 환자들에서는 이와 같은 mutation profile을 아는 것이 치료하는 데 더 도움이 된다. 미국은 off-label로 모든 제제를 투여할 수 있어 이것이 환자에게 많은 도움이 되고 있다.
임상 연구의 변화
임상 연구에서도 변화가 나타났다. BRAF 연구, EGF 연구 등은 모두 암의 molecular biology에서 시작한 연구이다. 만약 환자에게 특정 변이가 있다면 환자가 어떤 암에서 시작을 했을지라도 basket trials 연구를 시행한다. 이 환자 중 어떤 signal이나 반응을 보인 환자를 한 군으로 설정해 일반적으로 20명 정도 피험자를 대상으로 phase 2 연구를 시행한다. 이 연구를 위해 새로운 IRB 승인, 새로운 protocol은 필요 없으며 다양한 여러 유전자를 한번에 확인할 수 있다. 이는 현재까지 시행하던 연구와는 구별되는 새로운 연구이다.
세포들은 혼자 살아가는 것이 아니라 매우 복합한 미세 환경 내에서 살아간다. 적절한 미세 환경은 세포 생존에 매우 필수적이고, 면역 체계 및 신체 기능과 밀접하게 연관돼 있다. 암 세포 역시 미세 환경에 따라 변이와 성장 과정이 달라진다. 따라서 초기 암에 Sorafenib이 효과가 있을지라도 다른 곳에 전이된 암은 Sorafenib이 효과가 없을 수도 있으며, 한 전이 부위는 효과가 있을 수 있지만, 다른 전이 부위는 효과가 없을 수도 있다. RAI에 효과가 있는 환자들이라도 각각 다른 molecular profile을 지니고 있다.
실제 임상에서는 암 환자의 하나의 병변만 단독으로 치료하는 것이 아니므로, 암의 분자생물학적 특징과 전이를 종합적으로 고려해야 한다. 따라서 앞으로의 치료 방향은 종양만 고려하는 것이 아니라 염증 세포와 전신 면역 체계, 혈관 주위 세포와 내피 세포 등을 모두 고려하게 될 것이다. 따라서 미래의 연구는 단순한 MAPK/ERK pathway를 차단하는 것만이 아니다. 즉, 어떻게 면역 기능을 향상시키고 종양 혈관을 억제하며, 손상된 미세 환경을 회복시킬 수 있는가에 대한 연구가 활발해질 것이다.
임상적으로 사망률, 변이, 세포 사멸은 여전히 중요하지만 더 많은 것을 고려해야 한다. 따라서 한가지 제제로 모든 것을 치료하긴 어렵다. 유방암, 대장암, 폐암 등 대부분의 암에 여러 제제들을 병용해야 한다. 암 발병 기전에서 MAPK/ERK pathway가 중요한 것에는 의문에 여지가 없고 이를 차단하는 약물이 개발됐으며, 혈관 신생(angiogenesis)을 억제하는 약물과 두 가지 기전을 모두 갖고 있는 약물도 있다.
그러나 이제는 세포 밖으로 나와 세포 주위의 면역 체계, 미세 환경, 전이 기전 등을 표적으로 한 약물도 개발돼야 한다. 이는 미래의 일이 아니라 현재 암 연구가들이 하고 있는 연구들이다. 다양한 기전의 약물을 병용해 암을 효과적으로 치료하되, 이상반응을 최소화하기 위한 치료 전략이 중요하겠다. 암 연구가와 함께 암을 이해하고 치료하는데 함께 토론하고 노력해야 한다. 따라서 암 연구가의 도움이 필요한 때이다. 함께 노력한다면, 암을 더 쉽게 치료하고 부작용 관리도 용이할 것이며 암 환자에게도 많은 도움이 될 것이다.