뇌졸중 예방을 위한 항혈소판제 선택 전략 뇌졸중은 심각한 합병증과 후유증을 남기기 때문에 예방이 중요한데 ticlopidine, clopidogrel 같은 thienopyridine계 항혈소판제가 큰 역할을 하고 있다. Clopidogrel은 강력한 항혈소판 작용을 하지만 동양인에서 유전자 변이형에 의해 CYP2C19의 활성이 낮은 경우 저항성이 발생하는 문제점이 있다. Ticlopidine은 clopidogrel보다 더 강력한 혈소판 응집 억제능을 가지고 있지만 호중구 감소증과 같은 치명적 이상반응이 있어 그 동안 주목 받지 못했는데, ginkgo biloba의 병용으로 이상반응은 감소하고 항혈소판 작용은 더욱 증강되었다. 이에 ticlopidine/ginkgo biloba 복합제의 임상적 특성과 활용방안에 살펴봤다. <편집자주>


[좌장]

[좌장] 이영배 / 가천의대 길병원







항혈소판제 저항성과 ticlopidine/ginkgo biloba 복합제의 활용방안

신동훈 / 가천의대 길병원

혈소판 활성화(platelet activation) 및 혈소판 검사(platelet test) 혈관

내피세포에 손상이 발생하면 혈소판이 활성화돼 혈소판 응집이 일어나고 thromboxane A2, ADP(aden-osine diphosphate), 5HT 등이 유리돼 혈소판 응집이 가속화된다. 흔히 사용되는 항혈소판제인 aspirin은 thromboxane A2 생성에 중요한 역할을 하는 COX-1을 억제하고 thienopyridine계 약물인 ticlopidine, clopidogrel, prasugrel은 ADP가 결합하는 P2Y12 수용체를 차단해 혈소판 응집을 억제한다. 혈소판 응집 억제능을 평가하기 위해 혈소판 기능 검사(platelet test)를 시행한다. 가장 확실한 방법은 실제 출혈을 일으켜 출혈 시간(bleeding time)을 측정하는 것으로 실제 사용빈도는 떨어진다. 골드 스탠다드인 VerifyNow™는 활성화된 혈소판이 가라 앉으면 빛의 투과도가 높아지는 원리를 이용한다. PFA-100은 실제 혈관처럼 혈소판 활성화 인자를 부착해 음압에 의해 지나가는 혈소판이 응집하는 정도를 측정한다. Multiplate는 두 전극 사이에 혈소판 활성화 인자를 넣은 상태에서 전기가 흐르면 저항이 증가하게 되는데, 혈소판 응집 정도에 따라 전류의 양이 달라지는 것을 이용한다. VerifyNow™보다 적은 양의 혈액으로 더 빠른 측정이 가능하고 thromboxane, thrombin 등 다른 인자도 측정이 가능하다.

Cytochrome P-450과 항혈소판제 저항성

가장 널리 쓰이는 항혈소판제로는 thienopyridine계 약물인 ticlopidine과 clopidogrel이 있다. Clopidogrel은 복용 시 위장관에서 85%가 배설되고 15% 정도만 체내에 흡수되는데 두 번의 간대사를 거쳐 활성 대사체로 변환돼 P2Y12 수용체에 작용한다. Clopidogrel 저항성은 위장관 흡수, 간 대사과정에 문제가 있거나 P2Y12 수용체의 유전적 다형성(Genetic polymorphisms)에 의해 발생할 수 있다. Cytochrome P450은 약물대사 효소 중 가장 중요한 역할을 하는 효소로 그 중 CYP2C19가 clopidogrel 활성화에 가장 중요한 속도 제한 효소(rate limiting enzyme)이다. 주 대사효소인 CYP2C19 활성이 없거나 낮은 사람의 경우에 활성 대사체 생성이 저하돼 효과가 반감되고 약물 저항성이 발생한다. Clopidogrel과 달리 ticlopidine은 CYP2C19의 활성이 결핍돼도 다른 수 많은 CYP효소에 의해 활성화되므로 약효 발현에 문제가 없다. CYP2C19 유전형(genotype)으로 2, 3번 대립유전자(allele)를 보유한 경우 활성이 저하돼 clopidogrel 저항성이 생긴다. CYP2C19 활성 결핍 SNP 발현빈도는 서양인보다는 동양인에서, 특히 한국인에서 발현 빈도가 높은데 식약처가 2009년 5월부터 9월까지 19세 이상 건강한 성인 567명의 유전형을 조사한 결과, 대사 저하 유전형인 CYP2C19*2와 CYP2C19*3 보인자가 각각 26.7%와 12.3%인 것으로 나타났다. 항혈소판제를 사용한 후에도 혈소판 기능이 baseline보다 10% 이하로 감소해 혈소판 기능이 남아 있는 경우 non-responsive로 저항성(resistance)이 있다고 하는데, clopidogrel의 저항성은 인종에 따라 16~50%에 해당한다. 측정시기에 따라 저항성이 달라지는데 clopidogrel을 한 달까지 복용하면 저항성이 감소할 수 있어 저항성 유무의 판단을 너무 빨리 결정하는 것보다는 적어도 5~7일 정도 지나서 판단하는 것이 좋다. 다른 약물과의 상호작용으로도 저항성이 발생할 수 있는데, CHARISMA 연구에 의하면 clopidogrel과 statin 제제 동시복용 시 저항성이 생길 수 있다. 프로톤 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor)인 omeprazole은 대사과정에 CYP2C19 효소를 같이 사용하기 때문에 clopidogrel 저항성이 발생할 수 있어 주의해야 한다. 저항성이 있는 경우 임상적으로 심뇌혈관 사건의 위험을 증가시키는데 TRITON TIMI 38 연구에 따르면 CYP2C19 기능감소(LOF) 대립유전자를 보유한 환자군의 심혈관질환 사망, 심근경색, 뇌졸중, 스텐트 내 혈전 발생률이 높았다(Mega JL, et al. NEJM 2009;360(4):354-62). 관상동맥중재술(PCI)을 시행한 환자에서도 저항성이 있는 경우 장기적으로 심혈관 사건의 발생률이 증가했다(Brar SS, JACC 2011). 21개 연구에 대한 메타 분석에서도 CYP2C19 기능감소(LOF) 대립유전자를 보유한 환자의 사망률, 허혈성 뇌졸중, 출혈 사건, 반복 혈관재형성술(repeat revascularization)의 위험도가 높았다(Arch Cardiov Dis2013;4106:517-527).

Ticlopidine과 ticlopidine/ginkgo biloba 복합제

Clopidogrel이 임상적으로 많이 사용되고 임상연구가 많이 진행되었지만 저항성이 있는 환자에서는 충분한 효능을 얻을 수 없는 문제점이 있다. Ticlopidine은 많은 임상연구를 통해 그 효과가 입증된 약제로, TASS 연구에서 아스피린 대비 21% 유의하게 뇌졸중 상대위험을 줄였고, CATS 연구에서는 위약 대비 뇌졸중, 심근경색, 혈관 질환의 상대위험을 30% 유의하게 감소시켰다. 그 외에도 관상동맥 스텐트 시술을 받은 환자에서 clopidogrel 대비 TSO와 심혈관 사망의 상대위험을 63% 유의하게 감소시켰고(JACC 2003;41:969-973), cilostazol 대비 SAT와 재협착의 상대위험을 87% 유의하게 감소시켰으며(Circulation 2004;68:610-614), 항혈소판제 저항성도 아스피린과 clopidogrel에 비해 낮은 발현율을 보였다(Clinical Hemorheology and Microcirculation 2004;30:237-242). 항혈소판제의 치명적인 이상반응으로 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)이 발생할 수 있는데, ticlopidine 사용 시 5000명당 1명의 빈도로 발생해 clopidogrel에 비해 발생률이 높았다. Ticlopidine의 안전성 문제가 대두되면서 이후 clopidogrel이 대중적으로 사용되었다. 또한 ticlopidine을 단독으로 복용하는 경우 0.8%에서 가역적인 호중구 감소증(neutropenia), 무과립구증(agranulocytosis)을 초래할 수 있다. 이러한 이상반응은 초기 3개월 이내에 주로 발생하므로, 2주에 한번 혈액검사를 하도록 권고하고 있다. 이러한 이상반응은 은행잎 추출물 성분의 ginkgo biloba 병용으로 개선할 수 있다. 은행잎 추출물 성분 중 하나인 terpen lactones가 항혈소판 효과를 증강시키고, ginkgoflavone glycoside는 free radical scavenging 작용으로 ticlopidine의 산화성 대사물질에 의한 골수 독성을 막아준다.

이는 골수에 있는 호중구 전구세포가 파괴되는 것을 억제해, 결과적으로 호중구 감소증의 발생을 억제한다 Ticlopidine과 ginkgo biloba 병용요법의 골수보호 효과는 동물실험 조직검사를 통해서도 입증되었는데, 고용량 ticlopidine 투여군에서는 골수세포가 파괴돼 공포화 현상을 보이는 반면, ticlopidine과 ginkgo biloba 병용투여군에서는 정상과 유사한 조직을 보였다. Ginkgo biloba는 혈관 확장과 항혈소판 작용이 같이 있어 ticlopidine과 병용 시 약효가 증가하는데, 동물실험에서 ticlopidine과 ginkgo biloba 병용요법의 혈소판 응집억제 효과는 ticlopidine 단독요법보다 우수하고, ticlopidine 고용량과 유사한 효과를 보였으며, A-V Shunt에 의한 혈전생성도 효과적으로 억제했다(Thrombosis Research 1998;91:33-38). Ticlopidine/ginkgo biloba 복합제의 임상적 유용성 허혈성 뇌졸중이나 TIA로 치료중인 외래 환자 172명을 대상으로 혈소판 응집 저해능 20% 미만을 무반응자로 정의하고 저항성을 조사한 결과, clopidogrel은 다른 연구와 유사하게 25.6%가 저항성이 있는 것으로 조사되었으나 ticlopidine은 3.5%로 유의한 차이를 보여, ticlopidine의 임상적 저항성(clinical resistance)이 훨씬 적었다(J Korean Neurol Assoc 2011;29(3):184-191). 허혈성 뇌졸중이나 TIA로 치료중인 환자를 대상으로 약제별 혈소판 응집 억제능을 비교했다. Clopidogrel 투여군 45명, ticlopidine 투여군 45명, ticlopidine/ginkgo biloba 병용투여군 45명을 대상으로 90일간 투여 후, 총 3회(투여 전, 투여 후 7일째와 90일째) 채혈해 혈소판 응집억제 효과 분석(ADP Test, ASP Test, TRAP Test)과 CYP2C19 유전자 다형성 분석을 실시했다. 분석 결과 ticlopidine/ginkgo biloba 병용투여군의 항혈소판 작용이 가장 우수한 것으로 나타났다(그림).

[그림] Clopidogrel, ticlopidine, ticlopidine/ginkgo biloba 복합제의 혈소판 응집 억제는 비교
또한 clopidogrel은 환자의 유전형에 따라 약효에 차이가 있지만 ticlopidine/ginkgo biloba 병용요법은 유전형에 상관없이 효과를 보였다. 또한 ticlopidine/ginkgo biloba 병용 투여군의 이상반응도 많지 않아 ginkgo biloba 병용 시 이상반응을 줄이고 항혈소판 작용을 증가시키는 것으로 나타났다. Clopidogrel 저항성을 극복하기 위해 다양한 임상연구가 진행되었다. OPTIMUS 연구에서는 저항성을 극복하기 위해 용량을 2배인 150mg으로 증량 했는데 60%에서 저항성이 지속되었다. 마찬가지로 CURRENT-OASIS 7 연구에서 clopidogrel을 2배로 증량했지만 심혈관 사건의 위험도를 줄이지 못했다. GRAVITAS gene study에서도 고용량의 clopidogrel이 CYP2C19*2 보인자의 저항성을 극복하지 못했다. Clopidogrel에 저항성을 있거나 CYP2C19 기능감소 대립 유전자를 보유한 환자에서 prasugrel로 변경 시 검사상으로는 저항성의 개선을 보였지만 임상 결과를 개선하지는 못했다. Ticagrelor는 가역적으로 P2Y12 수용체에 결합하는데, clopidogrel에 저항성이 있는 환자에게 투여 시 저항성은 개선되지만 아직까지 임상적인 효과가 입증되지는 않았다. Clopidogrel 저항성이 있는 환자에서 clopidogrel을 증량하거나 prasugrel, ticagrelor로 약제변경, cilostazol을 추가하는 방법이 제시되었지만 저항성을 완전히 극복하거나 임상적인 효과를 완전히 입증하지 못한 상태이다. Clopidogrel 저항성이 지속되는 환자에서는 ticlopidine으로의 약제변경이 대안이 될 수 있다. 혈소판 응집 억제능은 아스피린 단독요법에 비해 clopidogrel이나 ticlopidine을 병용하면 증가하는데, clopidogrel보다 ticlopidine 병용 시 더 크게 혈소판 응집 억제능이 증가하며, PM(poor metabolizer)는 clopidogrel을 병용해도 혈소판 응집 억제능이 떨어져 있지만, ticlopidine 병용 시에는 대사에 상관없이 우수한 혈소판 응집 억제능을 보여준다. 심근경색, 안정형 협심증 환자에서 스텐트 삽입 후 고용량의 clopidogrel 150mg 복용 시에도 저항성이 지속되는 경우 ticlopidine으로 변경 시 혈소판 응집이 효과적으로 감소했다(Thrombosis research 2014;133:257-264).

현재 CRECAS 연구가 경동맥 스텐트 삽입 환자에서 ticlopidine/ginkgo biloba 병용요법과 clopidogrel의 항혈전 효과를 비교하기 위해 진행 중이다. Ticlopidine/ginkgo biloba 병용요법에 관한 PMS 중간 보고에서 경증의 호중구 감소증은 2344례 중 4(0.17%)례 발생했고, 경증의 출혈성 이상반응이 16례(0.6%), 두개 외 출혈이 1례(0.04%) 발생했다. TTP는 없었고 출혈성 이상반응도 거의 없어 안전성에 대한 문제는 없는 ticlopidine/ginkgo biloba 병용요법으로 약제 변경 시 혈소판 응집 억제능이나 임상효과의 입증이 필요하다. 결론 CYP2C19 기능감소(LOF) 대립유전자를 보유한 경우 clopidogrel 저항성이 발생해 충분한 항혈소판 작용이 나타나지 않는데, 특히 동양인에서 CYP2C19 유전자 변이가 많아 문제가 된다. Ticlopidine은 장에서 흡수된 양의 80% 이상이 활성형으로 전환돼 항혈소판 작용을 나타내고, CYP2C19의 대사과정에 의존하지 않으므로 동양인에서도 유전자 변이형에 상관없이 적절한 혈소판 응집 억제력을 나타낸다. Ticlopidine/ginkgo biloba 복합제에 함유된 ginkgo biloba는 free radical scavenging 작용에 의해 골수독성을 억제해 호중구 감소증, 무과립구증을 막아주고, 항혈소판 작용은 강화한다. Ticlopidine/ginkgo biloba 복합제는 CYP2C19 유전자 변이가 많은 우리나라 환자에게 적합한 치료제로 clopidogrel 저항성을 극복할 수 있는 대안이 될 수 있겠다.





Discussion

[패널]

김태은 / 광명성애병원, 심용수 / 부천성모병원, 양지원 / 가천의대 길병원, 윤영훈 / 광명성애병원,
윤혜원 / 인하대병원, 이수진 국제성모병원

윤영훈: Clopidogrel을 사용하는 환자에서 재발 시 CYP2C19 유전형을 확인하는지? 신동훈: 재발했을 때뿐만 모든 환자에서 확인한다. Clopidogrel 복용 후 5~7일째 퇴원 전에 확인한다. 뇌저동맥(basilar artery)에 협착이 심한 환자에서 스텐트 삽입 후 aspirin/clopidogrel을 투여했는데 재활치료 중 재발했다. 저항성을 측정했는데 0%로 전혀 반응이 없었다. 스텐트에 혈전이 생겨 재발한 경우인데 저항성을 측정해 저항성이 높으면 약제를 변경하는 것이 좋다. 1주일 만에 저항성을 측정하는 것은 좀 이른 감이 있으니 한달 정도 지나 측정하는 것이 정확하다. 하지만 초기에 항혈소판 작용이 0~10% 미만인 경우는 미리 약제변경을 하기도 한다.

윤영훈: 그런 경우 ticlopidine/ginkgo biloba 복합제로 변경하시는지?

신동훈: 그렇다. 기존의 연구 결과를 보면 약효나 안전성이 어느 정도 입증되었다고 본다. 아직은 호중구 감소증이나 TTP를 경험한 적이 없다.

좌장(이영배): Ticlopidine/ginkgo biloba 복합제를 어떤 경우에 사용하는지?

윤혜원: Clopidogrel을 사용하다가 재발하면 aspirin/cilostazol 병용요법으로 변경하고, 다시 재발하면 ticlopidine을 사용한다. Ticlopidine은 TTP에 의한 이상반응이 치명적이고 아직 경험이 많지 않아 1차 약제로 쓰지는 않고 재발한 경우에만 사용한다. 초기 3개월간 2주 간격으로 혈액검사를 하는지? 2주 간격으로 검사하면 환자가 불편해 한다.

신동훈: 3개월째 한번 정도 한다.

좌장(이영배): 처음 검사 후, 골수 독성이 3주째 많이 발생하니 3주 뒤에 체크한다. 그리고 3개월까지는 1달 간격으로 측정한다. 윤혜원: 3개월 지나서는 1년에 한번 정도 체크한다.

좌장(이영배): 저항성 검사도 하시는지?

윤혜원: 재발한 경우만 한다. 처음에 검사를 해보면 저항성이 있는 환자가 꽤 많아서 약제를 다 변경해야 하는지 의문이다. 검사비용도 비싼 편이라 모든 환자에서 하기 힘들다.

신동훈: 실제로 검사 해보면 통계만큼이나 저항성이 있는 환자가 많다. 이수진: 제 경우에도 재발한 경우만 검사한다. 2~3주째 한번하고 3개월쯤 지나서 다시 한다.

좌장(이영배): 하루 1번만 복용할 수 있으면 복약 순응도 측면에서 좋을 것 같다. 심용수: Ticlopidine/ginkgo biloba 복합제를 많이 사용했다. Ticlopidine/ginkgo biloba 복합제는 후속 연구 더 많았으면 좋겠다.

윤영훈: 2년전부터 ticlopidine/ginkgo biloba 복합제의 PMS를 하고 있는데, 1차 약제보다는 재발이나 약제변경이 필요한 경우 사용한다. 40명 정도의 환자에서 재발이나 특별한 이상반응이 없었고 안전한 약제라 생각한다.

좌장(이영배): 40명에서 2년 동안 큰 이상반응이 없었으면 괜찮은 약제이다. Ticlopidine/ginkgo biloba 복합제가 혈관성 치매에도 효과가 좋을 것 같다. 관련 연구를 진행 해 보는 것도 좋을 것 같다.

김태은: 당뇨병 환자에서 특히 clopidogrel에 대한 저항성이 많다는 의견이 있는데 ticlopidine은 어떤지? 신동훈: 거기에 대한 연구는 아직 없다.

양지원: 아직은 Ticlopidine/ginkgo biloba 복합제의 경험이 많지 않다. Ticlopidine/ginkgo biloba 복합제의 PMS 결과가 좋을 것으로 예상되고 후속연구에서 효능이 입증된다면 CYP2C19 유전자 변이가 많은 우리나라 환자에 적합한 치료제라고 생각한다.

좌장(이영배): 뇌졸중 예방을 위한 항혈소판제 선택 전략에 있어 ticlopidine/ginkgo biloba 복합제의 임상적 특성과 활용방안에 대해 살펴보는 시간을 가졌다. 오늘 논의 된 내용들이 뇌졸중 치료에 도움이 되길 바라면서 마치도록 하겠다.
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