인구 고령화로 뇌졸중 환자는 지속적으로 증가하고 있다. 뇌졸중은 재발률이 높고 일단 재발하면 예후가 좋지 않아 이에 대한 예방이 무엇보다 중요하며, 효과적인 항혈소판요법이 치료의 핵심이다. Clopidogrel은 우수한 혈소판 응집 억제 효과를 나타내지만, 저항성의 발현으로 한계가 있어 대안으로 최근 ticlopidine이 주목 받는다. 그 동안 ticlopidine은 호중구 감소증과 같은 혈액학적 부작용으로 제한적으로 사용됐으나 은행잎 추출물의 병용으로 부작용 발생을 억제하여 안전성을 확보하고 항혈소판 효과도 더욱 높였다. 이러한 ticlopidine과 은행잎 추출물 복합제를 뇌졸중 환자의 치료와 예방에 효과적으로 활용할 수 있는 방안에 대해 논의하였다.<편집자주>
[좌장] 이상찬 / 동의의료원 : 항혈소판요법으로 흔히 사용되는 clopidogrel의 저항성 문제로 ticlopidine을 대안으로 선택하게 됐고, 여기에 은행잎 추출물까지 보완된 약제가 개발되어 많은 장점으로 관심이 모아진다. 관련 내용을 임상 연구들을 통해 자세히 알아보도록 하겠다.
효과적인 이중항혈소판요법과 항혈소판제 저항성의 극복 방안
조한진 / 부산대병원
뇌졸중 환자의 상태에 따른 효과적인 이중항혈소판요법
국내 뇌졸중 환자는 매년 10만 명 정도 발생한다. 전체 뇌졸중 환자 중 허혈성(ischemic) 뇌졸중은 75%를 차지하며, 그 중 20%는 재발성 뇌졸중이다. 뇌졸중 환자의 가장 중요한 치료 목표 중 하나는 재발성 뇌졸중을 예방하는 것이며, 이를 위해서는 항혈소판제의 효과적인 활용이 필수적이다. MATCH 연구에서 3개월 이내에 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작(TIA; transient ischemic attack)이 발생한 환자를 대상으로 aspirin 단독요법과 clopidogrel+aspirin 병용요법을 비교한 결과, 양 군간의 효과 차이는 없고, 출혈의 발생률만 clopidogrel+aspirin 병용 시 증가되는 것으로 나타났다. 따라서 허혈성 뇌졸중 환자에서의 장기간의 이중항혈소판요법(dual antiplatelet therapy)은 기대하는 만큼의 효과는 얻지 못하고, 출혈의 위험성만 높일 수 있다. MATCH 연구에서, 등록된 피험자들 중 7일 이내에 허혈성 뇌졸중 또는 TIA가 발생한 급성기 환자는 20% 밖에 없었고, 발병 30일 이후 등록된 환자가 30% 이상, 소혈관폐색(small vessel occlusion)이 있는 환자는 50% 이상이었다. 뇌졸중의 재발 위험이 높아 이중항혈소판요법이 필요한 위험한 시기의 환자들은 제외됐고, 소혈관폐색과 같이 출혈의 위험이 높은 환자들이 주로 포함된 것이 결과에 영향이 있었을 것으로 보인다. MATCH 연구의 출혈의 위험성을 세부 분석 결과, 3개월까지는 aspirin 단독요법 군과 aspirin+clopidogrel 병용요법 군의 출혈 위험은 차이가 없었으나, 3개월 이후부터는 장기간 사용할수록 병용 군이 출혈의 위험성이 증가했다. 결론적으로 뇌졸중의 재발 위험성이 높은 고위험 환자의 경우, 뇌졸중 또는 TIA 발병 3개월 이내에 단기간 투여하는 경우에는 이중항혈소판요법이 필요하며, 출혈의 위험을 높이지 않으면서 효과를 극대화 할 수 있다. 이러한 개념을 바탕으로 CARESS 연구에서는 두개골외 경동맥 협착증(extracranial carotid stenosis)이 3개월 이내에 발생한 고위험 환자들을 대상으로 7일간 항혈소판제 투여 후 뇌졸중의 위험을 시사하는 MES(microembolic signals)를 살펴본 결과, aspirin 단독요법보다 aspirin과 clopidogrel 300mg 부하 후 75mg 유지요법을 병용할 때 뇌졸중 발생의 위험이 감소되는 것으로 나타났다. 두개내 협착증(intracranial stenosis)이 있는 환자를 대상으로 진행한 CLAIR 연구에서도 결과는 역시 동일했다. 따라서 50% 이상의 경동맥 또는 두개내 협착이 있는 경우 7일 정도 단기간의 aspirin+clopidogrel 병용요법이 뇌졸중 예방에 효과적이다. SAMPRIS 연구에서 70~99%의 두개내 협착이 있는 환자를 대상으로 Wingspan stent 시술한 군과 비교하여 이중항혈소판요법을 3개월 동안 시행한 군의 뇌졸중 예방 효과가 유사했고, 오히려 stent 시술 군에서 사망률이 더 높았다. WASID와 SAMPRIS 연구에서 동일한 조건의 환자들만 선별하여 분석 결과, 70% 이상의 두개내 협착증이 있는 고위험군에서의 이중항혈소판요법은 허혈성 뇌졸중의 재발 위험성을 절반으로 감소시키는 것으로 나타났다. 이에 AHA/ASA 가이드라인에서는 중증의 두개내 협착(70~99%)이 동반된 최근 30일 이내에 뇌졸중 및 TIA가 발생된 환자들은 clopidogrel과 aspirin을 3개월 동안 병용하는 것을 권한다(Class IIb; Level of Evidence B). CHANCE 연구에서는 NIHSS 4점 미만의 경증의 뇌졸중 또는 ABCD2 4점 이상인 고위험의 TIA 환자(뇌졸중의 재발 위험은 높으면서 출혈의 위험성은 낮은 환자)들을 대상으로 24시간 이내의 aspirin 단독요법보다 clopidogrel+aspirin 병용요법 시 뇌졸중 재발 예방 효과가 더 우수했고 출혈의 위험성도 없었다. 하지만 피험자 중 고혈압, 당뇨병 치료 약제를 복용 중인 환자가 30~40%로 위험인자를 제대로 조절하지 못했다는 지적이 있어 추후 연구가 필요하다. 주목할 점은 발병 24시간 이내에 이중항혈소판요법을 시작해 3주 간 투여하는 조기의 허혈성 뇌졸중 예방 효과가 aspirin 중단 이후에도 지속적으로 유지된다는 점이다. 이에 AHA/ASA 가이드라인에서는 경증의 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자에서 24시간 내에 이중항혈소판요법을 시작해 3주 동안 투여하는 것이 의미가 있다고 추천한다(Class IIb; Level of Evidence B).
Clopidogrel의 저항성에 대한 해결 방안
Thienopyridine계 약물들의 작용 기전은 P2Y12 수용체(ADP 수용체의 아형)에 결합해 ADP가 달라붙지 못하도록 하여 ADP signal을 막고 혈소판의 활성화를 억제하여 항혈전 효과를 나타낸다. 항혈소판제의 사용에서 문제가 되는 것은 저항성(resistance)의 발생이다. Clopidogrel은 약 15%만이 CYP450 간 대사 효소를 거쳐 활성대사체로 변환된다. 주로 CYP2C19, CYP2C9에 의해 대사 및 활성화 되며, 유전적 요인에 의해 효소의 활성이 없거나 저하되면 clopidogrel의 항혈소판 효과는 감소된다. 특히 CYP2C19의 유전자 변이형 중 *2, *3는 아시아인에서 비율이 높고 이를 유전형으로 갖는 경우 clopidogrel의 효과가 반감되며, CYP2C19*17이 있으면 clopidogrel의 체내 농도가 증가되어 출혈의 위험성이 높아진다. Clopidogrel의 저항성이 발생된 환자들의 약물 투여 내역을 후향적으로 분석한 결과(stroke. 2012;43:2376-2381) 대부분의 임상의들이 aspirin 또는 clopidogrel을 증량했거나 단독 투여하던 것을 이중항혈소판요법으로 변경했다. Clopidogrel의 저항성 환자에게 clopidogrel을 증량하거나 aspirin을 추가해 이중항혈소판요법 한 군(antiplatelet therapy modification)과 지속적으로 clopidogrel 단독요법을 시행한 군으로 나누어 임상 결과를 분석했더니, antiplatelet therapy modification군은 허혈성 뇌졸중의 재발을 예방하지 못했고 출혈의 위험성만 의미 있게 증가했다. 따라서 항혈소판제 저항성 발현 없이 효과적인 허혈성 뇌졸중의 예방을 위해서는 대사 저하 유전형인 CYP2C19*2 또는 CYP2C19*3에 영향을 받지 않는 ticlopidine의 투여가 추천된다. 이중항혈소판요법 중인 환자에서 clopidogrel의 저항성이 발생하여 ticlopidine으로 변경 투여 결과 혈소판 응집 억제 효과가 증가됐다(그림 1).
결론
70~99%의 두개내 협착이 있는 경우는 3개월 동안, 50~70%의 두개내 또는 경동맥 협착이 있고 혈전 발생의 위험이 높은 경우 7일 동안 이중항혈소판요법이 권고되며, 열공성 뇌경색과 같이 출혈의 위험이 높은 경우는 장기간의 이중항혈소판요법은 피해야 한다. 허혈성 뇌졸중 환자에서 clopidogrel에 대한 저항성이 발생된 경우 이중항혈소판요법 보다는 대사 저하 유전자에 영향을 받지 않는 ticlopidine을 대안으로 고려할 수 있겠다.
뇌졸중 치료에서 ticlopidine과 은행잎 추출물 복합제의 역할
양태일 / 동의의료원
Ticlopidine과 은행잎 추출물 복합제의 우수한 효과와 안전성
Ticlopidine은 많은 임상 연구들을 통해 우수한 혈소판 응집 억제 효과가 입증된 약제이다. Ticlopidine은 TASS 연구에서 aspirin과 비교하여 유의하게 허혈성 뇌졸중의 상대위험을 21% 감소시켰고(NEJM 1989;321:501-507), CATS 연구에서는 위약 대비 뇌졸중, 심근경색, 혈관 질환의 상대위험을 30% 유의하게 줄였다(Lancet 1989:1215-1220). 항혈소판제에 대한 저항성도 aspirin과 clopidogrel에 비해 낮은 발현율은 보였다(Clinical Hemorheology and Microcirculation 2004;30:237-242). 이러한 상당한 효과에도 불구하고 ticlopidine은 드물게(2.3%) 호중구 감소증(neutropenia), 무과립구증(agranulocytosis), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia)과 같은 치명적인 부작용의 발생 가능성이 있다. 하지만 은행잎 추출물의 병용으로 이러한 부작용을 줄일 수 있다. 은행잎 추출물의 성분 중 ginkgoflavone glycoside는 ticlopidine의 free radical 반응성 대사산물에 의해 골수에 있는 호중구 전구세포가 파괴되는 것을 억제하여 혈액학적인 부작용의 발생을 막는다. 뿐만 아니라 ginkgoflavone glycoside는 혈관 확장 인자를 활성화시키며, 활성 산소를 제거하여 신경세포 및 조직 보호 효과까지 나타내며, terpene lactones는 혈소판/적혈구 응집 억제 등을 통해 미세혈류 개선 효과를 보인다. 실제 임상 연구(Thrombosis Research 1998;91:33-38)에서도 ticlopidine과 은행잎 추출물 복합요법의 혈소판 응집 억제 효과는 ticlopidine 단독요법보다 우수하고 고용량의 ticlopidine 투여 시와 유사한 효과를 보였다. Ticlopidine 단독요법 또는 ticlopidine과 은행잎 추출물 복합요법으로 10주와 16주 동안 치료한 결과 ticlopidine과 은행잎 추출물 복합요법은 free radical scavenging을 통해 ticlopidine의 단독요법에 비해 호중구 수치를 유의하게 회복시켜 정상 대조군과 유사한 수준을 나타냈다(그림 2).
항혈소판제 저항성의 극복 방안
Clopidogrel의 주된 대사 효소인 CYP2C19에 대한 활성이 없거나 낮은 사람의 경우는 활성 대사체의 생성이 저하돼 효과가 반감되며, 이로 인해 저항성이 발생된다. 하지만 ticlopidine은 CYP2C19 외에도 많은 대사 효소가 관여하므로 CYP2C19의 활성이 결핍되어도 다른 CYP 효소에 의해 활성화되므로 약효 발현에 문제가 없다. 식약처의 조사 결과 한국인의 대사 저하 유전형(CYP2C19*2+CYP2C19*3)의 비율은 약 40%로, CYP2C19 활성 결핍 SNP(single nucleotide polymorphism) 발현 빈도는 서양인보다는 동양인에서, 특히 한국인에서 높다. 다양한 연구에서 ticlopidine은 clopidogrel, aspirin에 비해 낮은 저항성을 보이므로 대체 약물로서 ticlopidine을 고려해 볼 수 있으며 부작용을 줄이고 항혈전 효과를 극대화 하기 위해 은행잎 추출물과의 복합요법이 효과적이다.
결론
Ticlopidine은 체내의 흡수율이 높고, 유전자 변이형에 관련 없이 강력한 혈소판 응집 억제력을 나타내므로 CYP2C19 유전자 변이가 많은 국내 환자에게 적합한 치료제라고 할 수 있다. 하지만 호중구 감소증과 같은 혈액학적 부작용의 우려가 있었으나 은행잎 추출물과 복합제로 투여함으로써 부작용의 발생을 막아 유효성과 안전성을 모두 갖춘 효과적인 항혈소판제로 기대된다.
Discussion
[패널] 김태형 / 동의의료원), 배진원 / 동의의료원, 안준성 / 동의의료원, 육지원 / 부산의료원,
이현석 / 김원묵기념봉생병원, 조기용 / 부산대병원, 한동철 / 동의의료원
좌장(이상찬): 효과 측면에서 보면 국내 환자에서 뇌졸중 환자를 위한 항혈소판요법에 ticlopidine이 1차 선택 약제가 돼야 할 것 같은데, 그렇지 못한 이유가 늦은 발현 시간(onset time)과 혈액학적 부작용 때문이다.
조한진: Clopidogrel의 문제점은 저항성의 발생과 뇌졸중 발병 7일 이내의 급성기(acute stage)에 사용할 수 있는 근거가 없다는 점이다. 대부분의 clopidogrel 관련 연구는 급성기가 아닌 뇌졸중 발병 1달 이후에 clopidogrel을 투여한 피험자를 대상으로 했다. 외국에서 뇌졸중 발병 48시간 이내에 투여 가능한 약제는 aspirin 뿐이다. Clopidogrel 단독요법으로 투여했을 때 정상상태(steady-state)까지 도달 시간은 5~7일이 소요되며, 300mg 부하(loading) 용량 투여 시 6시간, 600mg 부하 후 2시간 만에 효과가 나타난다. 그러므로 급성기에 바로 clopidogrel을 투여하는 것은 바람직하지 않다.
좌장(이상찬): Clopidogrel보다 4~5시간 정도 늦다 .실제 임상에서는 ticlopidine의 부작용으로 호중구 감소증이나 무과립구증보다 피부발진(skin rash)이 훨씬 자주 발생한다. 피부 발진은 ticlopidine과 은행잎 추출물 복합제가 ticlopidine 단독요법보다 적게 보고되며, 실제 임상에서도 적게 발생된다. 발진이 발생되면 환자의 복약 순응도가 떨어지는데 크게 기여한다.
이현석: Ticlopidine을 투여 시 회사에서 권고하는 전혈구 검사(complete blood count; CBC) 주기는 부작용투여 초기 3개월 안에 주로 발생되므로 2주마다 혈액검사 하는 것을 권고하며, 투여 3개월까지 전혈구 검사하며 추적 관찰 결과 이상이 없으면 이후에는 특별한 문제없이 장기적으로 안전하게 항혈소판 요법이 가능하다.
이현석: 혈액검사를 위해 2주마다 환자가 내원해야 하는 것이 번거롭다. 개인적으로 급성기 환자에서는 ticlopidine과 은행잎 추출물 복합제의 투여는 아직까지는 주저하게 된다.
양태일: 발현 시간의 문제 때문에 임상에서 aspirin을 병용한다.
조한진: Clopidogrel의 강점은 loading 용량을 투여함으로써 발현 시간을 단축할 수 있다는 것이다. 순환기내과에서는 이미 임상적으로 loading 요법의 유효성이 입증됐기 때문에 사용 가능하지만 신경과의 뇌졸중 환자에서는 사전연구(preliminary study)로만 loading 용량이 설정되어 임상에서 적용할 수 있는 근거 자료가 부족하다.
양태일: Ticlopidine과 은행잎 추출물 복합제는 저항성도 발생하지 않고 효과도 우수한 약제임에도 불구하고 부작용이 지나치게 강조된 측면이 있어 안타깝다.
좌장(이상찬): 실제 임상에서 clopidogrel 투여하다가 뇌졸중이 재발하는 경우가 상당히 많으므로 재발한 환자에 대한 대안으로 ticlopidine과 은행잎 추출물 복합제를 추천하는 것이 현실적이다.
양태일: Ticlopidine을 투여하여 무과립구증이 생긴 환자들은 clopidogrel을 투여해도 같은 부작용이 대부분 발생된다고 한다. 원칙적으로 clopidogrel도 전혈구 검사를 2주에 한 번 하도록 되어 있다.
좌장(이상찬): 뇌졸중의 예방에 우수한 효과와 안전성을 함께 지닌 ticlopidine과 은행잎 추출물 복합제에 많은 관심을 가지고 임상에서 널리 사용하기를 기대한다.