난소암은 대부분 자각 증상이 없어 3기 이후에 진단되므로 치료가 어렵고 재발률과 사망률이 높다. 다양한 난소암 치료제가 개발돼 있으나 탈모 및 신경병증 등의 이상반응이 치료의 걸림돌이 되고 있다. PLD(Pegylated Liposomal doxorubicin)은 기존의 난소암 치료제와 동등한 효과를 나타내면서도 탈모 및 신경병증 발생률은 감소시킨 제제이다. 이 제제의 주요 임상 연구 자료와 실제 임상 사례를 살펴보고, 보다 안전하고 효과적인 난소암 치료 전략에 대해 논의했다. <편집자 주>

재발성 난소암 환자에서 Liposomal Doxorubicin의 유효성

권상훈 / 계명의대

2015 NCCN 가이드라인은 백금 민감성(platinum-sensitive disease) 환자에게 carboplatin/PLD 병용 요법을 권고했으며, 백금 내성(platinum-resistant disease) 환자는 PLD 단독 요법과 PLD/bevacizumab 병용 요법을 권고했다. NCCN 가이드라인에서 PLD를 권고하게 된 근거는 doxorubicin의 독성을 현저히 줄였기 때문이다.
PLD는 doxorubicin을 double liposomal layer, pegylated coating 처리해 혈중에 장기간 머무르고 암 조직에 쉽게 침투하도록 제형을 개선시켰다(그림 1). PLD는 정상 혈관에서는 혈관 밖으로 거의 분포되지 않으므로 심장 독성이 적고, 조직이 헐거운 종양 혈관에서는 혈관 밖으로 빠져 나와 암 조직에만 선택적으로 작용한다.

[그림 1] PLD의 구조와 크기
CALYPSO 연구
PLD의 대표적인 임상 연구는 CALYPSO 연구(J Clin Oncol, 2010)이다. 재발성 난소암 환자 976명을 대상으로 PLD/carboplatin 병용 요법과 paclitaxel/carboplatin 병용 요법의 유효성을 PFS(progression-free survival)로 비교했다.
이 연구는 탈모와 신경병증(neuropathy)을 일으키는 paclitaxel을 대체할 만한 약물을 찾기 위해 계획되었으며, PLD의 유효성이 topotecan보다 우수함을 보고한 연구와 PLD/carboplatin 병용 요법의 안전성과 유효성을 보고한 이전의 연구를 근거로 하고 있다. CALYPSO 연구 결과, PLD/carboplatin군의 PFS는 11.3개월로 paclitaxel/carboplatin의 9.4개월에 비해 통계적으로 유의하게 연장됐다(p=0.005).
특히, 부분적 백금 민감성 환자에서도 PLD/carboplatin군의 PFS는 9.4개월로 paclitaxel/carboplatin의 8.8개월보다 우수했다. 안전성 평가 결과, paclitaxel의 대표적인 이상반응인 신경병증, 탈모 발생률은 PLD/carboplatin군에서 현저하게 낮았으며, 수지 피부 질환(hand-foot syndrome), 점막염(mucositis) 발생률은 PLD/carboplatin 군이 더 높았다.

임상 사례 1
72세 여자 환자로 골반 MRI 결과 장액성 난소암(serous adenocarcinoma)으로 진단받았으며 CA125가 77.1U/mL이었다. 절제 수술 후 paclitaxel/carboplatin을 6주기 투여했고 NED(no evidence of disease) 상태를 유지하다가 1년 10개월 후 난소암이 재발했다. APCT 및 PET 촬영 결과, 왼쪽 골반강(pelvic cavity)에 병변이 증가했으며 CA125는 122.2U/mL로 증가했다. 따라서 PLD를 6주기 투여했으며 CA125가 19.5U/mL까지 감소한 후 NED 상태로 조절됐으나 8개월 후 재발해 현재 3차 화학 요법 중이다.

임상 사례 2
69세 여자 환자로 3년 전 유두상 장액성 선암종(serous papillary adenocarcinoma)을 진단받았으나 치료하지 않고 지내다가 7개월 후 덩어리가 만져진다며 내원했다. 내원 시 CA125가 85.1U/mL이며 APCT 상에서 복벽까지 암이 빠르게 진행된 것을 알 수 있었다. 바로 수술을 하는 것이 불가능해 paclitaxel/carboplatin을 9주기 투여했고, 이후 암은 안정화됐다. 그러나 6개월 뒤 재발해 PLD를 투여했다. 시행 후 CA125가 15.6U/mL까지 감소해 안정화됐으나 재발하여 현재는 3차 화학 요법 중이다.

임상 사례 3
55세 여자 환자로 충수 절제술 중 우측 나팔관에서 종괴가 발견됐으며 장액성 난소암으로 진단받았다. CA125는 54.7U/mL로 APCT 및 PET상에서 우측 자궁 부속기에서 병변이 확인됐다. 절제 수술 후 paclitaxel/carboplatin을 3주기 투여 후 NED 상태에 도달했으나 2년 6개월 후 재발했다. paclitaxel/carboplatin 6주기 투여 후 다시 NED 상태에 도달했으나 1년 후 재발했다. 이후 PLD/carboplatin을 6주기 투여했는데 수지 피부 질환이 발생해 antihistamine과 보습제를 투여했다. 투여 후 CA125는 37.6U/mL으로 감소했으며 현재는 NED 상태를 유지 중이다.

결론
CALYSPO 연구 결과, PLD/carboplatin 병용 요법은 paclitaxel/carboplatin 병용 요법보다 PFS 연장 효과가 우수했고, 이상반응 발생 양상은 서로 차이가 있었다. 3건의 임상 사례를 보면, PLD는 유의한 항암 효과가 있으므로 효과를 최대화하고 재발을 억제하기 위한 치료 전략이 필요하다.





Discussion I

Moderator
지용일 인제의대

패널
박상일 동남권원자력의학원
박정우 동아의대
배종운 동아의대
이대형 영남의대
정대훈 인제의대
최준국 동남권원자력의학원
최준국: PLD 투여에 따른 음색 변화는 시간이 지나면 호전되는가?
권상훈: 음색 변화는 점막염에 의한 것이다. 점막염이 호전되면 음색 변화도 호전된다.
정대훈: PLD 투여 시 6주기만 투여하는가? 6주기 이상 연속으로 더 투여하는가?
권상훈: 3주기 및 6주기 투여 후 평가한다. paclitaxel/carboplatin은 6주기 투여 후에도 병변이 남아있으면 9주기까지 투여한다. 개인적으로 PLD를 9주기까지 투여한 경험은 없다.
박상일: PLD를 3주기 이상 투여한 경우와 1주기 및 2주기 투여했을 때 효과 차이가 있는가?
권상훈: 항암제는 빨리 투여하면 할수록 효과가 우수한 것 같다. 3주기 이후부터 PLD를 투여하면 효과가 떨어진다. 기본적으로 1주기 및 2주기 치료 후에도 살아남는 암은 항암제에 내성이 있는 암이므로 어떤 항암제를 투여해도 효과가 적을 것이다. 그러나 실제 이에 대한 연구 결과가 없으므로 확답하긴 어렵다.
지용일: CALYPSO 연구에서 paclitaxel/carboplatin보다 PLD/carboplatin의 PFS가 우수했다. 그럼에도 불구하고 임상에서 paclitaxel/carboplatin를 선택한다. 반대로 paclitaxel/carboplatin이 더 우수하다는 연구 결과가 있는가?
학술부: CALYPSO 1차 연구에서도 효과는 비슷하고 이상반응은 다르다는 연구 결과가 나왔다.
1차 치료 시 paclitaxel을 투여하고 재발 시 PLD를 권하는 이유는 내약성과 유효성의 균형을 이루기 위해 PLD를 투여해 paclitaxel 휴지기를 갖도록 하기 위함이다.





PLD 임상 사례 ①

송용중 / 부산의대

상피성 난소암(epithelial ovarian cancer)은 절제 수술 후 1차 화학 요법을 시행한다. 이후 치료 효과에 따라 완전 관해(CR; complete remission), 부분 관해(PR; partial remission), 안정 병변(SD; stable disease), 진행성 질환(PD; progressive disease)으로 평가한다. CR에 도달한 환자는 이후 완치되거나 재발될 수 있으며, 재발 시에는 2차 화학 요법을 시행한다. PR, SD, PD 환자는 백금 내성 난소암으로 분류되며 적절한 2차 화학 요법을 받는다. 백금 민감성 재발 난소암 환자에 대한 대표적인 연구는 CALYPSO 연구로, 이 연구에서 PLD/carboplatin 병용 요법은 paclitaxel/carboplatin 병용 요법과 동등한 유효성과 안전성을 입증했다. 백금 내성 및 난치성 재발 난소암 환자에게는 PLD, topotecan 및 gemcitabine, CTX(me-tronomic cyclophosphamide)/bevacizumab 등을 고려한다.
PLD와 topotecan을 직접 비교한 임상 연구(J Clin Oncol, 2001)에 따르면, 양 군의 PFS는 차이가 없었으나 OS(overall survival)는 PLD 투여 시 3주 더 길었다(p=0.050). 특히, 백금 내성 환자의 하위 그룹 분석을 보면, PLD가 topotecan보다 PFS와 OS를 모두 유의하게 연장시켰다(28.9주 vs 23.3주, 107.9주 vs 70.1주). 안전성 평가 결과, PLD 투여군은 3~4등급 topotecan 투여군보다 수지 피부 질환, 위염 발생률은 높았지만, 호중구 감소증, 빈혈, 백혈구 감소증 발생률은 유의하게 낮았다.
PLD와 gemcitabine을 비교한 연구(J Clin Oncol, 2008)에서는 PLD군의 OS가 gemcitabine군보다 유의하게 연장됐으며(p=0.048), 혈액학적 독성은 더 적었다(그림 2).
AURELIA 연구는 단독 화학 요법과 단독 화학 요법에 bevacizumab을 추가 투여한 병용 요법을 비교했다. 이 연구에서 bevacizumab을 추가한 병용 요법은 단독 요법보다 PFS를 3개월 유의하게 연장시켰으므로(p<0.001), 기존의 단독 화학 요법에 bevacizumab을 추가하면 PFS 연장 효과를 기대할 수 있겠다.

[그림 2] PLD와 gemcitabine의 OS 연장 효과 비교
임상 사례 1
난소암으로 양측 난관 난소 절제술을 포함한 자궁 절제술을 받은 59세 여자 환자이다. 절제술 후 cisplatin을 6주기 투여했으나, 5년 뒤 간 전이가 확인됐다.
Paclitaxel/cisplatin을 5주기 투여하고 림프절 절제술로 간 전이 부위를 제거했으며, 백금 내성 환자로 분류해 PLD 단독 요법을 6주기 시행 후 현재까지 NED 상태를 유지하고 있다.

임상 사례 2
86세 여자 장액성 난소암 환자로 난관 난소 절제술, 복막절제술(peritonectomy), 대망절제술(omentectomy) 후 paclitaxel/carboplatin을 6주기 투여했다. 2년 후 장과 간에서 암이 재발했으며 CA125는 62.4U/mL이었다. 이 환자는 belotecan 임상 연구에 참여해 12주기 투여 받았으나 암은 더 커졌다. 진행성 암으로 판단하고 PLD 단독 요법을 6주기 투여했으나 보험 급여가 인정되지 않았다. 이 후 SD 상태가 유지돼 관찰 중이다. 참고로, 백금 민감성 환자에게 PLD/carboplatin 병용 요법 대신 PLD 단독 요법을 투여하면 보험 급여가 인정되지 않는다.

임상 사례 3
60세 초기 난소암 환자로 난관 난소 절제술을 받은 후 paclitaxel/carboplatin을 6주기 투여했다. 이후 NED 상태를 유지했는데 6개월 후 복막 전이(peritoneal carcinomatosis)됐고 CA125가 320U/mL로 상승했으며, 난소암이 재발했다. 백금 민감성으로 분류하고 paclitaxel/carboplatin을 9주기 투여했는데 CT상 암이 계속 진행 중이었다. PLD 2주기 투여 후 암은 호전됐으나 심각한 수지 피부 질환이 나타났고, 몸통까지 확장됐다. 항생제와 steroid 연고제를 투여해 조절 중이다.

결론
PLD는 topotecan 및 gemcitabine과 비교 시 유효성은 보다 우수하고 혈액학적 독성은 더 적었다. 실제 임상에서도 PLD는 효과적인 항암제이다. 그러나 보험 급여 기준이 제한적이고 수지 피부 질환 등 특이적인 이상반응 가능성을 고려해야 한다.





Discussion II

송용중: 임상 사례 2 환자는 백금 민감성으로 분류해 PLD/carboplatin을 투여해야 하는가? 아니면 진행성 암으로 진단하고 PLD 단독 요법을 해야 하는가?
정대훈: 백금 민감성으로 분류해 PLD/carboplatin을 투여하는 것이 맞는 것 같다.
배종운: 의외로 몸통 쪽에도 피부 이상반응이 많이 나타나는 것 같다.
송용중: 겨드랑이와 같이 압력을 받는 부위에 많이 발생한다.
박상일: 이 같은 이상반응이 발생하더라도 치료를 지속하는가?
송용중: 용량을 감량해 계속 투여하면 다소 호전된다.
권상훈: 저도 용량을 감량해서 계속 투여해야 한다고 생각한다.






PLD 임상 사례 ②

서동수 / 부산의대

난소암은 대부분 상당히 진행된 단계(adva-nced stage)에서 발견되고 치료 후에도 재발률이 높고 생존율은 낮다. 또한, 초기에 진단할만한 도구가 없으므로 환자가 증상을 느끼기 시작하는 후기에 치료를 시작하게 되는 어려움이 있다. 난소암 환자는 꾸준히 증가하고 있으며, 2014년 기준 난소암 사망률은 전체 암 사망률 중 8위를 차지했다. 난소암의 사망률을 낮추기 위해 초기 진단 방법을 연구 하고 있지만, 아직 뚜렷한 성과가 없는 실정이다. 난소암은 여러 종류가 있으나 가장 많은 부분을 차지하고 있는 상피성 난소암의 치료 전략은 여전히 제한적이다. 난소암 치료제는 1960년 alkylating agents를 시작으로 1970년 cisplatin, 1980년 carboplatin, 1990년 paclitaxel로 발전돼 왔으며 현재는 여러 표적 치료제가 개발 중이다. 2010년 oncology report에 실린 본인의 박사 논문을 보면, 실험실 연구(in vitro)로 결과의 제한점은 많으나 암세포에 cisplatin, paclitaxel, gemcitabine, doxorubicin의 세포자멸(apoptosis) 효과 비교 시, 다른 화학요법제 보다 doxorubicin의 세포자멸 효과가 월등히 우수해 doxorubicin이 부작용 없이 좀더 효과적으로 암세포에 전달이 된다면 효과적인 항암제가 될 것으로 생각했다. PLD는 암 세포에 좀더 부작용 없이 효과적으로 전달되고 작용되도록 doxorubicin을 개선한 제제이므로 난소암의 치료에 있어 기존의 약제와 병행 혹은 단독으로 질병을 치료하는데 아주 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 생각한다.

임상 사례
부산대병원에서 PLD를 투여한 환자 29명에 대한 분석 결과를 살펴보자. 항암제는 초기에 투여해야 더 효과적인데, PLD를 투여한 환자의 80~90%는 2차 이상의 항암 요법 시 PLD를 투여했다. 환자 29명에게 PLD를 총 128주기 투여했으며, 대부분의 경우에서는 암이 진행될 때까지 사용을 했고 부작용이 심해 중단된 경우는 거의 없었다.
이 환자들의 전체 반응률(overall response)을 보면 백금 민감성군은 42.9%, 백금 내성군은 20.0%였으며 무반응률은 백금 민감성 군 21.4%, 백금 내성군 66.7%였다. 이는 과거 발표된 연구보다 치료 결과가 더 우수한 편이다. 40~80세 환자들은 PLD 투여 시 눈에 띄는 이상반응이 없었으며, 현재까지 생존하는 환자 중 백금 내성군은 60%, 백금 민감성은 70%이다. 다른 연구를 보면, 자궁내막암을 치료할 때 PLD를 1차에 투여할 때와 2차에 투여할 때 PFS 연장 효과 차이가 컸으며(19개월 vs 10.2개월) 3차 치료 시 투여한 환자의 PFS는 급격하게 감소한다. 따라서 우수한 효과를 얻기 위해서는 1~2차 치료 시 PLD를 투여하는 것이 중요하다. 그러나 부산대병원 연구에서는 3차 이후 PLD를 투여한 환자에서도 CA125 수치가 유의하게 많이 감소하는 소견을 보여, 여러 번 재발된 난소암에서도 질병의 진행을 늦추는 효과를 나타낸다는 선행 연구들의 결과를 뒷받침해 주고 있다(그림 3).

[그림 3] 3차 이후 항암 요법 시 PLD의 CA125 감소 효과

따라서 백금 민감성 환자는 3차 이후의 항암 요법에서도 PLD 병용투여 시 질병의 진행에 상당히 효과적인 것으로 보인다. 임상 사례를 보면, 2007년부터 3차례 난소암이 재발한 환자에게 PLD를 투여했는데 CA125가 급격하게 감소해 상태가 호전됐으며 질병의 진행 없이 생존 중이다.

결론
난소암은 초기 진단이 어려워 증상을 느끼기 시작하는 진행 단계에서 치료를 시작하게 된다. 따라서 생존율은 낮고 재발률은 높은데, 부산대병원의 임상 사례 분석 결과 PLD는 난소암 환자의 진행을 늦추며 생존율을 약간 향상시키는 효과가 있다고 할 수 있다.





Discussion III

박상일: 최근 가이드라인에서는 PLD를 자궁내막암 환자에게 권고수준 IIa로 권고하고 있고, 이에 대한 2상 임상 연구 결과가 발표됐다. 자궁내막암에 PLD를 단독으로 투여하면 어떤가?
지용일: 가능하다고 생각한다.
박상일: 2상 임상 연구에서 PLD는 심장 독성을 증가시키지 않았다. 이후 가이드라인이 개정될 가능성이 많다. 현재 효과적인 자궁내막암 치료제가 없는 실정이다.
정대훈: 2006년 미국에서 열린 학회에서 PLD가 많은 주목을 받았다. 현재 미국 시장에서 PLD의 위치는 어느 정도인가?
학술부: 2011년 생산공장 문제로 전 세계적으로 품절이 발생했다. 이후 인도 제품이 허가 없이 판매됐으나, 6개월 전 인도 제품에 품질 문제가 발생해 퇴출당했다. 현재는 국내 공급까지 영향을 줄 정도로 미국에서 많이 투여되고 있다.
지용일: 오늘 강의와 논의가 난소암 환자 치료에 많은 도움이 되길 바라며 마치도록 하겠다.
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