급성골수성백혈병 및 골수형성이상증후군에 대한 decitabine의 임상 데이터가 축적됨에 따라 새로운 치료 전략에 대한 논의가 활발하다. 투여 용량 및 투여 간격, 다른 약물과의 병용이나 투여 순서 등에 따라 치료에 대한 반응이 다르므로 환자 특성에 맞는 효과적이고 안전한 치료 전략을 수립하는 것이 매우 중요하다. decitabine의 최신 임상 연구 자료와 실제 환자 사례를 중심으로 고령의 급성골수성백혈병 및 골수형성이상증후군 환자 등 다양한 혈액암 치료 전략에 대해서 논의했다. <편집자 주>
고령의 급성골수성백혈병 치료에서 HMA 활용 전략
고령의 암환자 치료 시에는 독성 우려 없이 고강도 치료를 받을 수 있는 환자군의 선별, 그리고 고강도 항암화학요법이 가능한 환자에서 최대의 효과를 얻을 수 있는 치료는 무엇인지가 치료의 관건이다. 본 강연에서는 고령의 급성골수성백혈병 증례를 통해 효과적인 치료 전략을 생각해봤다.
· 취약한 고령의 급성골수성백혈병 환자(76/F): 고령에 고혈압과 당뇨병을 동반하고 있었고, 급성 단구성백혈병으로 인한 패혈증과 발열 등이 동반돼 있다면, 고강도 항암화학요법이 부적합하기 때문에 4주기 이상 HMA 투여를 지속한다.
이후 경과가 양호하면 PR 이상의 안정적 상태에 도달할 때까지 해당 치료를 지속하며, 혈구감소증과 같은 이상반응이 발생하면 감량 또는 투여 간격을 연장해 더 이상 악화되지 않도록 치료한다. 항암화학요법에 적합할 정도로 수행능력이 개선되지 못했다면 저강도 HMA 요법을 지속해야 한다. 만약 항암화학요법에 적합할 정도로 수행능력이 개선됐고 치료 효과도 기대할 수 있다면 항암화학요법을 고려한다.
또한 항암화학요법에 부적합하지만 그로 인한 임상 이익이 기대된다면, 유도 요법으로 HMA 투여를 시작하고, 그로 인해 상태가 호전되면 고강도 화학요법을 시도해 볼 수 있다.
항암화학요법에 적합하고 치료 효과도 기대할 수 있는 환자에게 저강도 HMA 투여를 지속하는 전략에 대해서는 현재 임상연구가 진행 중이다.
이 연구 결과가 나오면 굳이 항암화학요법을 할 필요가 있을지 어느 정도 결론이 나올 것으로 생각된다. HMA 투여로 CR에 도달한 후 PD(progressive disease) 혹은 재발한 환자 중 항암화학요법이 가능하다면 유도 요법이 유일한 치료 전략이다.
HMA를 장기 투여하고 있고 혈구감소증 회복이 잘 되지 않는 상태라면, 조만간 재발할 가능성이 크므로 이를 고려해 치료 계획을 수 립한다.
· 고강도 항암화학요법 이후 PD 혹은 재발한 환자(76/F): MPAL(mixed phenotype acute leukemia) 진단 후 AD(Ara-C/daunorubicin) 유도 요법을 했다. 이 환자는 상당히 오랫동안 혈소판이 회복되지 않았는데, 혈구감소증 회복이 지연되면 본원에서는 대개 2주 간격으로 골수검사를 한다. 50일차 골수검사 결과, 모세포는 1% 내외로 감소했으나 혈소판 수치는 비정상인 CRp였고 이후 공고 요법을 시작했다. 공고 요법 2주기 후 혈소판도 정상으로 회복됐으며, 확진을 위한 골수검사 결과 CR 도달이 확인됐다.
이후 지속적인 추적검사 및 관리가 이루어져야 하지만, 양호한 상태가 지속되면서 추적관찰이 소실됐고 환자는 다시 상태가 악화돼 내원했다. 심각한 혈구감소증으로 재발이 의심되는 상황이었으며, 골수검사 결과 모세포 11.5%였다. Decitabine 2주기 투여 후 골수검사에서 모세포는 검출되지 않았지만 혈구감소증 회복은 더딘 편이었다.
치료를 거듭함에 따라 혈구감소증이 동반됐지만 이 환자는 항암화학요법 후 재발한 급성골수성백혈병이었기 때문에 항암화학요법 후 재발한 환자에서 HMA의 치료 효과를 입증한 사례라 할 수 있다.
· 고강도 항암화학요법에 불응성인 환자(62/M): 2014년 골수형성이상증후군 진단 후 항암화학요법을 받은 이력이 있으며, 범혈구감소증이 있었지만 심하지 않았고, 골수검사에서 모세포 4.5%로 조금 높은 소견을 보였다.
대개 4~5년 정도 상태가 유지되기 때문에 경과관찰을 하는데, 이 환자는 3개월 후 갑자기 WBC와 모세포가 급증하는 PD를 보였다. 이에 AI(Ara-C/idarubicin) 유도 요법을 시행했는데, 14일차 골수검사에서 모세포 1%, 28일차 모세포 6.5%로 회복이 뚜렷하지 않았다. 35일차 골수검사에서 모세포 11.5%로 증가해 CE-FLAG 구제 요법을 했다.
이후 15일차 골수 검사에서 모세포 1.5%로 다시 감소했으나 29일차 골수검사에서 44.5%로 다시 증가해 지속성 소견을 보였다. 경험적 치료로 CME를 시도해 볼 수 있으나 사망률이 80~90%에 이르기 때문에 azacitidine 투여 후 모세포가 감소하면 동종이식(allotransplantation)을 계획하고 있다. 치료 결과는 아직 예측할 수 없다.
고령의 급성골수성백혈병 치료 증례
· 74세 남자 환자: 건강검진에서 우연히 백혈구/혈소판 감소가 확인돼 내원했으며, 전립선암(cT2cN0M0)으로 2년 전 LRP (laparoscopic radical pro-statectomy) 치료를 받은 이력이 있다. ECOG 1로 수행능력이 양호한 상태였기 때문에 유도 요법을 고려할 수 있었지만, 환자의 benefit을 고려해 decitabine으로 치료를 시작했다.
내원 당시 CBC 검사에서 빈혈은 심하지 않았지만, 혈구감소증 및 비정형적 림프구가 관찰됐다. 골수검사에서 백혈병 모세포(leukemic blast) 34%, 거핵구(megakaryocyte)의 이형성증(dysplasia)이 관찰됐으며, 염색체 검사에서 trisomy 8이 발견됐다. 치료에 반응을 보인 환자들은 모두 일관되게 1~2주기 이후 혈액검사 소견이 좋아지는 것을 알 수 있고 혈소판이 빠르게 회복되는 것을 볼 수 있다.
이 환자도 마찬가지였으며, 처음 치료 선택에 있어서 항암화학요법과 decitabine 치료 중 고민을 많이 했던 환자이나 현재 decitabine 20주기 투여 후 혈소판 외에도 WBC, Hb, ANC 모두 정상 범위를 유지하면서 잘 치료되고 있다.
· 76세 남자 환자: 어지러움으로 인근병원에서 혈액검사를 받았으며 범혈구감소증을 보여 내원했다. 결핵 침범으로 인한 폐 손상이 있고, 폐렴은 없었지만 폐손상으로 인해 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 증상이 있었고, ECOG 2였다.
내원 당시 범혈구감소증과 빈혈이 심한 상태였다. 혈액 검사에서 모세포는 없었으나 nRBC (nucleated RBC)가 특징적으로 검출됐다.
골수 검사에서 모세포 22%였고, 골수 포세포(myeloblasts)에서 Auer rods가 관찰됐고, 중증 이형성증과 함께 염색체 검사에서 trisomy 8이 확인됐다. Decitabine으로 19주기까지 치료를 받았으며, 초기에는 치료 반응이 우수했으나 시간이 갈수록 혈구감소증이 심해지는 추세이다.
현재로서는 특별한 치료법이 없는 상태이기 때문에 decitabine 치료를 유지하고 있다. 현재는 혈액 검사에서 모세포가 관찰되지 않지만 앞으로 관찰된다면 치료 변경을 고려하고 있다.
골수형성이상증후군처럼 급성골수성백혈병에서도 decitabine과 azacitidine 모두 장기 투여에 따른 혈구 감소증이 나타날 우려가 있다.
· 80세 남자 환자: 측부통으로 인근 병원에 내원해 시행한 혈액 검사에서 백혈구 증가 및 비장 비대가 확인돼 내원했다. 10년 전 전립선암 수술 이력이 있고, 2013년 빈혈을 진단받았으나 이후 특별한 치료는 받지 않았고, ECOG 2였다. 전형적인 급성골수성백혈병 환자의 CBC 검사 결과를 보였으며 백혈구의 절반 이상이 모세포(64.29%)였고, 빈혈과 혈소판 감소증이 동반돼 있었다. 골수 검사에서 모세포 49.5%였고, 정상 핵형 급성골수성백혈병으로 진단했다.
Decitabine 치료 후 WBC는 극적으로 감소했으나 치료를 거듭할수록 혈구감소증이 심해졌다. 7주기 투여를 위해 내원했으나 혈소판과 Hb 수치가 불량해 치료를 지속하기가 어렵다고 판단하고 골수 검사를 했다.
검사 결과, 예상했던 대로 저세포성 골수(hypocellular marrow)였고, 백혈병성 모세포가 확인되지 않았으며, 염색체 검사에서 특별한 이상은 없었다. 환자의 수행능력과 연령을 고려해 추가적 치료는 위험하다고 판단하고 일단은 경과를 관찰하기로 했다. 1~2개월 경과 후 혈구감소증이 회복되는 소견을 보였으나 혈액 검사에서 모세포가 검출됐다.
이 증례를 통해 급성골수성백혈병에서 혈구감소증 변화 추이는 질병의 진행과 영향이 있을 것이라는 추측을 할 수 있겠다.
골수형성이상증후군 치료제로서 Decitabine의 유효성
DRAMA 연구
· 연구 목적 및 방법: HMA(hy-pomethylating agent) 치료 경험이 없는 IPSS Int-1 이상의 골수형성이상증후군 환자를 대상으로 decita-bine 장기 치료에 관한 전향적 다기관 관찰연구로서, 예방적 항생제 투여를 포함한 지지 요법과 병행한 decitabine의 장기 유효성과 안전성 평가가 목적이었다.
1차 평가지표는 CR+mCR+PR을 비롯해 혈액학적 개선(hematologic improvement, HI)까지 포함한 전체 반응률(ORR)이었으며, 2차 평가지표는 생존율, 급성골수성백혈병진행까지 소요 시간, PFS였다.
· 연구 결과: ORR은 62.88%(CR 27.27%, PR 2.27%, mCR 14.39%, HI 18.94%)였으며, 치료 실패는 단 1명(0.76%) 뿐이었고 SD(stable disease)까지 고려한 치료 성적은 99.24%로 우수했다. 세포유전학적 반응에서 CR 25.45%, PR 9.90%였다. 92.8%가 4주기 이내 1차 치료 반응을 보여(61.4%가 2주기 이내, 31.4%가 4주기 이내), 신속한 치료 반응을 얻을 수 있었다. 최고 반응을 얻기까지 평균 시간은 3주기였으며, 4주기에서 최고 반응을 보인 환자가 27.7%로 가장 많았다. 그러나 8주기 이상에서 반응을 보인 환자도 6%나 됐기 때문에 치료를 지속함에 따라 반응도 증가하는 경향이 있음을 알 수 있었다. 치료 반응을 반영하는 예후 인자 분석 결과, 핵형(karyotype)만 유의한 예후인자였으며(p=0.0239), 치료 반응이 중등도인 환자보다 양호(정상 또는 기타) 또는 불량인 환자일수록 상관관계가 컸다. 평균 추적관찰 기간 9.5개월 동안 OS는 27.9개월로 양호했고 급성골수성백혈병FS(급성골수성백혈병 free survival)는 26.9개월, 평균 PFS는 24.3개월이었다. 치료 반응에 따른 OS 분석 결과, 반응자(responder)의 2년 생존율은 70.6%, 무반응자(non-responder)의 2년 생존율은 40.5%로 큰 차이를 보였다. 예상했던 바와 같이 CR/PR에 도달한 반응자의 생존율 향상 효과가 있었으며, 특히 mCR(marrow CR)에 도달한 환자의 생존율이 가장 많이 개선됐다. 또한 저위험군에서는 HI 유무에 따른 생존율 차이가 크지 않았으나 고위험군에서는 HI 유무에 따른 생존율 차이가 매우 컸다(그림). 한편, 투여 주기에 따른 생존율 차이도 있었다. 예상했던 바와 같이 8주기 이상 투여한 환자의 2년 생존율은 73.46%로 우수했으나, 1~3주기 투여한 환자는 48.13%로 유의한 차이가 있었다(p=0.0141). 이 연구에서 열성 호중구감소증 발생률은 6%에 불과했다. 그 외 3/4등급 이상의 다른 혈액학적 이상반응으로는 호중구감소증(21.2%), 빈혈(12.9%), 혈소판감소증(15.4%)이 있었다. 비혈액학적 이상반응으로 메스꺼움(27.56%), 변비(19.87%), 설사(16.03%) 등의 위장관 이상반응의 빈도가 예상보다 높았다. Decitabine 치료 시 항구토제(antiemetics)에 대해서는 보험 급여가 인정되지 않지만, 위장관 장애를 줄이기 위해서는 항구토제 처방이 필요할 것으로 생각된다. 이 외에 상기도 감염(13.46%), 폐렴(11.54%), 패혈증(6.41%)을 비롯해 어지럼증(21.79%)이나 두통(12.82%) 등을 비롯해 식욕감소(23.72%)나 기력감소(22.44%) 등이 보고됐다.
· 결론: 골수형성이상증후군 치료제로서 decitabine의 유효성과 내약성은 우수했으며, 특히 mCR과 HI는 생존율에 대한 예측 인자였다. 최소 4주기 이상 투여해야 생존율 향상 효과를 기대할 수 있으며, 적절한 예방적 항생제 요법은 초기 열성 호중구감소증 예방에 도움을 주어 결국 치료 결과에도 긍정적인 영향을 미치는 것으로 보인다.
골수형성이상증후군 치료 증례
· 68세 여자 환자: 범혈구감소증으로 내원해 골수검사를 시행한 결과, 모세포(blast) 16.8%, 정상 핵형(normal-karyotype)이었다. 골수형성이상증후군 RAEB -II의 초고위험군(IPSS, High / IPSS-R, Very high)으로 진단하고, decitabine 치료를 시작했다. 2014년 9월부터 2016년 1월까지 14주기 치료를 받았으며, 최종 CBC 검사에서 혈소판감소증은 있었지만 빈혈과 호중구감소증은 호전돼 mCR로 판정했다. 치료 초반에는 호중구감소증이 지속되면서 열성 호중구감소증 및 폐렴으로 입원과 퇴원을 반복했다. 투여 기간 연장보다 감량이 바람직할 것으로 생각돼 용량을 줄였다. DRAMA 연구에서 대부분의 환자들이 4주기 이내에서 치료 반응을 보였기 때문에 최소 2~4주기까지는 표준치료를 하고 이후 감량이나 투여 기간 연장을 고려하는 것이 바람직하며, 이 기간 동안에는 지지 요법(supportive care)을 병행해 잘 manage하는 것이 중요할 것이다.
· 66세 남자 환자: 중증 호중구감소증과 빈혈로 내원해 검사를 받은 결과, 모세포 0.2%, 정상 핵형, IPSS 척도상 INT-1에 해당하는 골수형성이상증후군으로 진단했다. 2014년 7월부터 2016년 2월까지 decitabine을 총 12주기 투여했으며, 현재 mCR로 혈구감소증 모두 호전된 상태이다. 장기 치료를 한 환자는 아니지만, 과연 언제까지 decitabine 치료를 지속해야 할지를 두고 고민 중이다. 일정 cycle에 response가 있다면 PD가 되지 않는 이상 계속 유지하는 것이 권고되므로 환자가 loss되지 않는다면 지속 치료할 예정이다.
· 77세 여자 환자: 골수형성이상증후군 RAEB-II 진단 하에 2014년 치료를 시작한 환자로, 상당히 고위험군(IPSS, High / IPSS-R, Very high)에 속한 환자였다. Azacitidine에 대한 반응이 양호했으며, 6주기 치료를 완료하고 추적관찰이 소실됐다.
최근 3월, 상태가 악화되면서 내원했는데 중증 점막염이 있었고 골수검사에서 모세포 64.3%가 검출됐으며, 추가로 염색체 이상도 동반된 상태로 확인돼 치료 방법을 고민 중에 있다.
그런데 오늘 논의 결과로 골수형성이상증후군 치료 중 progression된 것이 아니라 추적관찰 소실 후 급성골수성백혈병으로 progression됐기 때문에 새롭게 진단 후 decitabine으로 치료할 수 있을 것으로 생각된다.
Discussion
패널
김성현 동아의대
김양수 고신의대
이호섭 고신의대
임성남: 권고안대로 치료해야 하지만 치료가 장기화됨에 따라 별다른 문제 없이 호전된 상태가 지속되면 치료 순응도가 떨어지면서 추적관찰이 소실될 우려가 있기 때문에 이러한 모든 문제를 고려해서 치료를 해야 한다.
아직까지는 저위험 골수형성이상증후군이라도 감량이나 투약간격 연장 없이 기존 치료를 지속해야 한다는 의견이 더 타당하지만, 일반 혈액학적인 기준에 근거해 일정 주기 후 치료에 대한 반응이 안정적으로 지속된다면 일정기간 휴약기를 두고 질병의 진행이 있으면 치료를 재개하는 방식의 전략은 어떻다고 생각하는가?
김혁: 바로 재발하는 것은 아니며 상당히 오랫동안 생존하지만 이러한 재발에 처방할 수 있는 치료제가 없는 상황이다. 즉, 재발 후 치료가 어렵다.
또한 이러한 재발의 원인이 전적으로 치료중단에 있는 것인지, 치료를 지속했다면 과연 생존 기간이 더 연장됐을지 확실히 입증하기가 어렵다. 그래서 휴약기를 두고 치료하는 것보다 스케쥴대로 지속 치료하는 것이 좋다.
좌장(주영돈): 2주마다 골수검사를 한다고 했는데, 그렇게 자주 검사를 하면 환자들이 다른 병원을 가겠다고 할 것 같은데 환자를 어떻게 설득하는가?
김혁: 아직까지 골수검사 때문에 병원을 옮긴다고 한 환자는 없었다.
좌장(주영돈): 검사를 자주 해야 하면 당연히 그래야 하지만, 검사 자체가 어렵기 때문에 실제 임상진료에서는 그렇게 하지 못할 때가 많다. 지속 monitoring에 노력을 기울여야 할 것이다.
이호섭: PURPLE-ID 연구대상자들이 65세 이상인데, daunorubicin의 투여량을 90mg/㎡가 아니라 60mg/㎡로 하는 것은 어떤가? 데이터상으로 두 용량의 효과는 비슷하다고 알려졌다.
김혁: 젊은 환자를 대상으로 AD 45와 90을 비교한 연구가 있고, 고령자를 대상으로 한 Nordic study도 있다. 고령자를 대상으로 한 연구에서는 70세 이상에서는 두 용량 간 차이가 없고 70세 이하에서 고용량이 효과적이라고 했다. 이 연구들을 자세히 살펴보면 고용량 사용으로 독성이 증가했던 것은 아니며, 통계적 유의성은 없었지만 고용량에서 CR 도달률이 더 높았다.
이 외에도 AD 90이 AI 12와 비슷하거나 우월하다는 데이터들을 감안해 볼 때 굳이 용량을 낮출 필요가 없다고 생각한다.