건선 환자에 대한 효과적인 관리 전략
건선(Psoriasis)은 각질 세포에 의해 발생하는 피부 질환으로만 여겨지다가, 최근 새로운 발병 기전이 보고되면서 TNF-α 등과 같은 사이토카인에 작용하는 생물학적 제제가 주목 받기 시작했다. 건선은 피부에 나타나는 병변의 크기로만 증상의 경중을 판단하기는 어렵다. BSA(Body Surface Area)가 비슷한 환자들의 질병 부담은 다양했으며, BSA가 클수록 경증~중등도로 인지하는 환자수는 감소했다. 건선은 치료가 아닌 증상 관리가 주된 치료 목표이며, 피부과 전문의의 정확한 진단이 중요하다. 경증 건선은 국소 치료, 중등도 건선은 광선 요법(phototherapy), 중증 건선은 생물학적 제제를 포함한 전신 요법이 고려된다. 병변의 면적이 BSA 10% 이상인 건선 환자 중 전신 요법을 받는 환자는 11%, 국소 치료율은 52%였으며, 37%는 치료를 받지 않고 있었다. 이에 반해, 건선성 관절염(PsA; psoriatic arthritis) 환자는 전신 요법 중인 환자가 41%, 국소 치료 31%였으며, 치료를 받지 않는 환자는 28%였다(Lebwohl et al.J Am Acad Dermatol, 2014)(그림 1).
광선 요법은 많이 사용되는 치료법이지만, 장기 치료에는 적합하지 않다. 전신적인 건선에 대해 UVB를 이용한 광선 요법은 초기에는 효과적이지만, 치료를 지속할수록 효과가 감소하면서 SCC(squamous cell carcinoma)를 유발할 수 있다. 또한 PUVA(Psoralen and Ultraviolet A)로 오랫동안 광선 요법을 받았던 환자에서 BCC(Basal Cell Carcinoma)와 AK(Actinic Keratosis)와 HSV(Herpers Simplex Virus) 감염이 발생했다. 이와 같이 건선에 대한 기존의 치료법(conventional therapy)들은 단기 치료로는 효과적이지만, 장기 치료 시에는 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 따라서 건선의 증상 개선과 치료에 따른 위험을 잘 따져봐야 한다.
건선의 치료법 선택 시 류마티스내과와 피부과 모두 심혈관 위험을 고려한다고 답했다
건선 환자는 병변 부위 이외에서 염증 반응이 함께 나타날 수 있으며, 이는 FDG-PET(positron emission tomography), CT(computed tomography), MRI(magnetic resonance imaging) 결과로 확인할 수 있다. 광선 요법은 심혈관에 미치는 영향이 없으며, 전염증성 사이토카인을 감소시킨다. Acitretin은 혈중 지질과 중성지방을 증가시키지만, 심혈관 위험 증가는 보고되지 않았다. Cyclosporine A는 혈압 상승 및 혈중 중성지방과 총콜레스테롤을 증가시키며, methotrexate(MTX)는 심혈관 위험을 줄여준다. TNF 저해제는 전반적으로 심혈관 질환 발생률을 감소시키고, 관절염 치료에도 효과적이기 때문에 피부과와 류마티스내과에서 모두 주목하는 면역억제제이다 최근에는 다양한 면역인자(IL-12, IL-23, IL-17A, PDE4)를 저해하는 새로운 약물들이 개발됐다. 실제로 10년 동안 cyclosporine A에 대한 치료 반응이 없었던 환자에게 TNF 저해제 투여 8주 후 1cm 정도의 두꺼운 판(plaque)이 사라진 사례가 있었다. 건선의 중증도는 BSA, PGA(Psoriasis Global Assessment), PASI(Psoriasis Area Severit Index)를 통해 평가하며, 실제 피부과에서는 BSA와 PASI를 참고해 치료전략을 수립하고 있다.
결론
피부과 전문의의 정확한 건선 진단과 적절한 관리는 PsA를 비롯한 동반 질환의 예방을 위해 중요하다. 근래에 건선의 발병에 TNF가 관여하는 것으로 밝혀짐에 따라 건선 치료제로서 TNF 저해제가 새롭게 주목 받고 있으며, 효과적인 건선 치료제로 활용되고 있다.
건선성 관절염의 효과적인 관리 전략
건선은 다양한 원인에 의해 발병하는 자가 면역 질환으로, 아킬레스건 부위의 골부착염(enthesitis), 눈의 포도막염(uveitis), 무릎 관절의 윤활막 관절염(synovial arthritis), 척추 염증성 관절염(spinal inflammatory arthritis), 발가락의 지염(dactylitis), 손톱 건선(nail psoriasis)으로 진행될 수 있다. 피부 병변은 TNF 저해제로 회복 가능하지만, 관절은 일단 발병하게 되면 정상으로 회복되기 어렵다. 건선 환자에게 건선성 관절염(psoriatic arthritis, PsA) 증상인 관절 증세가 나타나기까지 소요되는 시간에 대해 피부과에서는 4~10년, 류마티스내과에서는 1~3년이 소요된다고 답했다. 또한, 근골격계 증상으로 류마티스내과에 진료 의뢰되는 데 걸리는 시간은 피부과는 3~6개월, 류마티스내과는 1~2년이 걸린다고 답했다(그림 3).
PsA는 주로 CASPAR 기준에 따라 진단한다. CASPAR 기준은 건선 환자에서 근골격계 염증성 질환(joint, spine, entheseal)과 함께 다음 항목에서 3점 이상 해당하는 환자로 정했다; 현재 피부나 두피에 건선 병변이 있는 경우(2점), 건선 과거력이 있는 경우(1점), 건선의 가족력이 있는 경우(1점), 손톱에 건선 병변이 있는 경우(1점), 류마티스 인자(RF)가 음성인 경우(1점), 지염이 현재 있거나 과거력이 있는 경우(1점), 관절 주변부에서 엑스선상 신생골형성이 확인된 경우(1점)이다. CASPAR 기준은 특이도 98.7%, 민감도 91.4%로 높은 편이다(Taylor WJ, et al. Arthritis Rheum, 2006). 또한, 류마티스 관절염(RA; Rheumatoid Arthritis)은 윤활막(synovium)에서, 강직성 척추염(AS; Ankylosing Spondylitis)은 뼈와 부착 부위(enthesis)에서 염증이 확인되지만, PsA 환자는 윤활막, 뼈, 부착 부위 모두에서 염증이 나타난다.
PsA 발병 2년이 경과한 후 진단 받은 환자는 2년 이내 진단 받은 환자보다 엑스선상 손상된 관절수와 손상 정도가 심각했고, 축성 및 말초 질환의 발생률도 더 높았다(Gladman DD, et al. Ann Rheum Dis 2011). PsA 진단이 6개월 이상 지연된 경우에도 엑스선상 구조적 손상도가 더 심했고, 기형 관절과 기능 장애 발생률도 높았다(Haroon M, et al. Ann Rheum Dis 2015). 하지만, 피부과에서 진료받는 건선 환자의 상당수가 PsA를 진단 받지 못한 경우가 많으며(Mease P, et al. JAAD 2013), 이를 개선하기 위해 PEST(Psoriasis Epidemiology Screening Tool), PASE(Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation tool), PASQ(Psoriasis and Arthritis Screening Questionnaire) 같은 질문지와 생체 지표(biomarker)들이 개발됐다. PEST는 다음과 같은 5개 질문으로 구성돼 있다; 1)관절이 붓거나, 2)관절염을 진단받거나, 3)손톱이나 발톱의 모양이 변하거나, 4)발뒤꿈치에 통증이 있거나, 5)특정 이유 없이 손가락이나 발가락이 붓거나 통증을 느낀 적이 있는지를 확인한다. 또한, 불편함을 느끼는 관절 부위를 표시하도록 했다. 참고로, 이 평가 방법은 특이도 84%, 민감도 91% 정도이다(Ibrahim G, et al. Clin Exp Rheumatol 2009).
2015년 GRAPPA에서는 발병 부위에 따라 5개 영역으로 나누어 각각 검증된 치료법들을 권고했으며, 병변이 3~4개인 경우에는 가장 중증인 병변을 기준으로 치료법을 선택한다. TNF 저해제는 모든 병변에 투여할 수 있지만, DMARDs(Disease-modifying antirheumatic drugs)인 MTX(methotrexate)는 피부 및 손톱 병변이나 부착부위염에 대한 치료 효과는 적고 척추 병변에는 투여하지 않는다. 또한 sulfasalazine은 피부 병변에는 효과적이지 않고 관절염에 대해서만 부분적인 효과를 나타냈으나 cyclosporine A는 피부와 관절 부위 모두에 효과적이었다(그림 4).
MIPA 임상 연구에서는 MTX를 6개월 동안 15mg/week 투여 후 PsARC(PsA response criteria)의 유의한 변화가 없었고, PASI만 개선됐다. RESPOND 연구는 MTX 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 MTX군과 MTX-IFX(infliximab)군을 비교했는데, MTX-IFX군에서 MTX군 대비 16주째에 ACR20, ACR50, ACR70, DAS28, PASI75가 유의하게 개선됐으며, MTX군도 PASI75가 54.3% 개선돼 우수한 임상 효과를 보였다. TICOPA 연구의 sub-analysis에서는 MTX 단독 투여 시 12주째에 ACR20 41%, ACR50 19%, ACR70 도달률은 9%였으며, PASI75 도달률은 27%였다. 또한 투여 환자의 62%는 지염이 개선됐고, 25%는 부착부위염이 개선됐다. TNF 저해제 각각의 효과는 큰 차이가 없었으며, 부착부위염이 개선된 환자는 60~70%, 지염이 개선된 환자는 60% 이하였다. TNF 저해제는 HAQ(Health Assessment Questionnaire)를 유의하게 개선시켰으며, 삶의 질을 측정하는 지표인 DLQI(Dermatology Life Quality Index) 개선 효과도 우수했다. 아울러, 피로감 개선 효과와 진행 중인 구조적 손상에 대해서도 억제 효과를 보였다. ADEPT 연구에서는 PsA 환자에게 adalimumab을 투여했을 때 ACR20, ACR50, ACR70, PASI50, PASI 75, PASI90 개선 효과를 보였으며,
이 효과는 2년 동안 지속됐다(그림 5). 12주 및 24주째 PsA 환자의 HAQ 값이 개선됐고, SF-36값도 유의한 변화를 보여 삶의 질이 개선됨을 확인했다. Adalimumab군은 위약군 대비 FACIT 점수가 유의하게 증가해 피로감 개선 효과가 있음을 알 수 있었다. 엑스선에 의한 TSS(Total Sharp Score)를 측정한 결과, adalimumab군은 위약군보다 구조적 손상도가 낮았다.
결론
GRAPPA에서 제시한 PsA 치료 모식도에서는 5개 영역에 걸쳐 적절한 치료 방법을 제시했다. PsA의 모든 병변에 TNF 저해제 투여를 권고했고, 이는 임상적으로 우수한 치료 결과와 함께 삶의 질 개선 효과도 뛰어났다.
건선성 관절염 치료를 위한 치료 목표(Treat-to-target) 전략
Philip Mease / Universiy of Washington School of Medicine
PsA가 적절히 치료되지 않으면 초기 병변에서 시작된 염증으로 치명적인 관절 손상 등이 야기될 수 있으며, 이를 최소화하기 위한 치료 목표(treat-to-target) 전략이 제시되고 있다. PsA에 대한 치료 목표 전략 수립을 위해서는 먼저 정량화된 평가 도구로 재발군과 낮은 질병 활성군으로 분류하는 과정이 필요하다. 수정된 1981 ACR remission criteria에 따르면 PsA 환자 236명 중 관해(remission) 도달률은 24.1% 정도로 확인됐다(Pinalis RS, et al. Arthritis Rheum 1981). PsA 환자의 재발 기간은 RA 환자보다 길었으며, 치료 시작 이후 재발 기간은 평균 12개월로, RA 환자의 3개월에 비해 길었으며, 재발 환자에게는 TNF 저해제가 DMARDs에 비해 우선적으로 고려됐다. GRAPPA에서 제시된 MDA(Minimal Disease Activity)에 해당하는 환자는 ‘TJC(Tender Joint Count) 1 이하, SJC(Swollen Joint Count) 1 이하, PASI 1 이하 또는 BSA 3 이하, 통증지수 15 이하, Patient global activity VAS 20 이하, HAQ 0.5 이하, Tender entheseal points 1 이하’ 중에서 5개를 만족해야 한다. TICOPA 연구에서는 질병 활성도(disease activity)에 따른 분류 없이 표준 치료군과 집중 치료군을 비교 분석했다. 집중 치료군은 MDA(minimal disease activity)에 도달하도록 치료를 진행했고, 이를 위해 MTX와 더불어 DMARDs나 TNF 저해제도 허용했다.
연구 결과, 집중 치료군은 표준 치료군에 비해 ACR20, ACR50, ACR70과 PASI20, PASI75, PASI90 모두 개선된 결과를 보였다. 집중 치료군은 12주 및 48주 후 생물학적 제제 투여율이 더 높았으며, DMARDs와의 병용 요법률도 상대적으로 높았다(그림 6). 그러나 집중 치료군은 심각한 이상반응 발생률도 높았기 때문에 치료상 이익과 위험을 잘 고려해야 한다. 류마티스 전문의들은 최근 PsA 치료 시 더 적극적으로 치료 목표 전략을 적용한다고 대답했으며, 12주 동안의 치료 목표 이후의 치료법으로는 MTX-DMARDs 병용 요법을, 24주 이후에는 TNF 저해제를 많이 선택했다. 또한 류마티스 전문의들은 24주째에 생물학적 제제를 투여한다면 60% 이상이 생물학적 제제를 유지하면서 DMARDs와의 병용 요법을 고려했으나, 피부과 전문의들은 생물학적 제제 단독 요법을 선호하는 차이가 있었다.
결론
PsA의 치료 목표 전략으로, MDA에 도달하기 위한 집중 치료 시 TNF 저해제를 포함한 생물학적 제제가 많이 활용됐으나, 심각한 부작용의 발생률 또한 높았으므로 치료상 이익과 위험을 신중하게 고려해 치료법을 결정해야 한다.
건선 환자의 치료 목표 설정
Diamant Thaci / Medicine University of Luebeck
건선 환자를 치료할 때 치료 목표를 설정하는 것에 대해 본 미팅에 참석한 류마티스내과 전문의와 피부과 전문의들 대부분이 찬성했다. 그렇다면, 건선의 적절한 치료 목표는 무엇인가? 이에 대해서 피부과 전문의는 PASI90을, 류마티스 전문의는 PASI50, PASI90, BSA 5% 이하라고 답했다
2004년 발표에 따르면, 24주 동안 MTX 15~30mg/week 투여 시 PASI50 도달률이 60%로, 이 때 임상적 효과가 있다고 보고했다. 하지만, 피부과 전문의가 생각하는 치료 목표인 PASI90 도달률은 10% 정도였으며, alefacept, efalizumab 등의 생물학적 제제도 PASI90 도달률이 낮았다. 이후, PASI50 이상 PASI75 미만인 환자에 대한 새로운 치료 목표 설정이 필요하다고 판단했고, 이에 DLQI(Dermatology Life Quality Index) 5 이하인 경우에는 치료 전략을 보완하도록 했다. 실제 임상에서 환자는 건선 병변 부위가 완전히 제거되거나 거의 제거된 상태인 PASI90 이상으로 개선될 때 만족도(DLQI 0~1)가 높았다. 건선 환자에서 전신 요법을 필요로 하는 환자는 ‘Rule of 10s’에 해당되는 BSA 10% 이상, PASI 10 이상, DLQI 10 이상인 경우이다. 하지만, ‘Rule of 10s’에 해당되지 않더라도 얼굴과 같이 눈에 띄는 부위, 두피의 주요 부위, 생식기, 손바닥이나 발바닥에 건선 병변이 있는 경우 또는 2개 이상의 손톱에서 손발톱 건선으로 인한 손발톱 박리증(onycholysis)이나 손발톱 이상(onychodystrophy)이 있는 경우, 가려움증이 있는 경우, 다루기 힘든 단일 판이 있는 경우에도 전신 요법이 고려돼야 한다(그림 7).
두피 병변이 있는 건선 환자는 통증이 더 심하게 나타나며, 손톱 건선 환자는 통증뿐만 아니라 피부에도 심한 병변이 나타나 삶의 질을 크게 떨어뜨릴 수 있다. 이 경우 TNF 저해제를 우선 고려하도록 제시됐으며, adalimumab은 투여 8주 후 두피 건선의 PSSI(Psoriasis Scalp Severity Index)가 감소하고, DLQI도 크게 개선됐다. 또한 adalimumab은 손톱 건선 환자에서도 52주 후 뛰어난 개선 효과를 보였다.
치료 목표 전략의 성공률을 높이기 위해서는 건선에 대한 조기 치료뿐만 아니라, 금연이나 금주가 도움이 된다. 또한, 환자 만족도가 높은 경우 병변이 완벽히 제거(PGA=0)된 후에도 생물학적 제제를 계속 투여한 비율이 92.8%였으며, 병변이 조금 남아있는 경우(0
결론
건선 환자의 치료 전략에 있어 목표 설정은 MDA(Minimal Diease Activity) 도달을 위한 적절한 치료 방법의 선택과 환자의 삶의 질을 고려해 정해져야 한다. 조기 치료, 금연, 금주와 같이 치료 성공률을 높일 수 있는 추가적인 전략도 필요하다.
[Discussion]
Mease: 류마티스내과에서 치료 목표 전략을 적용하는 데에는 이를 뒷받침할 수 있는 임상 연구 결과가 있었기 때문이다. 관절의 구조적 손상을 억제해 기능적 개선을 입증한 연구와 동반 질환 감소를 입증한 연구가 있었다. 또한, 피부 건선 치료 시 PASI90에 도달했을 때 환자 만족도가 높았다. 이 외에 치료 목표를 이용한 심혈관 합병증, 지방간 등의 동반 질환에 대한 치료적 이익을 입증하기 위한 임상 연구나 장기적인 registry 연구가 있는가?
Thaci: Registry 연구에 대한 많은 제안은 있지만, 구체적인 연구 방법 설계는 아직 되지 않은 상태이다.
Mease: 최근 독일에서 진행되는 registry 연구가 있는가?
Thaci: Registry 연구와는 별개로 상당수의 환자 정보를 수집하고 있고, 유병 기간이 1년부터 10년인 환자들의 자료를 모으려고 한다. 새로운 임상 연구도 구상하고 있으며, 전향적 연구를 통해 치료 반응 예측을 위한 자료를 토대로 PsA를 예방할 수 있는 전략을 얻고자 한다.
- 건선 환자에서 주로 발생하는 PsA에는 어떤 것이 있었는가? 또한, 손톱 건선을 치료하면 말단부위관절의 PsA 발생을 예방할 수 있다는 보고가 있는지?
Thaci: 아직 전향적 연구에서 입증된 바는 없다. 하지만 경험적으로 손톱 건선이 심해져서 조갑 기질(nail matrix)까지 손상되는 경우에는 PsA로의 진행이 예상된다. 많은 연구에서 손톱에 병변이 있는 경우 관절에도 동일한 병변이 확인되는 경우가 있었지만, 항상 그런 것은 아니다.
Mease: 전체 건선 환자 중 손톱 건선은 어느 정도를 차지하는지?
Thaci: 경증~중등도 환자의 20~30%, 중증 환자의 80~90%가 손톱 건선을 동반하고 있다.
- 피부과에서는 주로 단독 요법에 대한 임상 연구가 대부분인데, 병용 요법에 대한 근거는 무엇인가?
Mease: 생물학적 제제는 확실히 강한 면역원성을 가진 항체 반응을 일으킨다. DMARDs 중에서도 비슷한 면역원성을 유발하는 약물이 있다. 환자에 따라서 TNF 저해제가 효과적인 경우가 있고, DMARDs가 더 효과적인 경우도 있으므로 병용 요법도 고려하는 것이다.
- 피부과 전문의도 다른 피부 질환과 건선을 정확히 감별하지 못하는 경우가 있다. 건선성 관절염을 다른 관절염과 감별할 수 있는 방법이 있는지?
Mease: 아침에 관절의 뻣뻣함(stiffness)이 있는지, 만약 그렇다면 지속 시간에 따라 다르다. 골다공증 환자는 지속 시간이 수십분이내로 짧지만 염증성 관절염 환자는 몇 시간이 지나도 여전히 증상이 남아 있다. 또한 건선은 좀 더 어린 나이에 발병하고, 관절 병변이 동반되는 경우가 많다. 피부과에서는 겉으로 드러나는 피부병변에 많은 비중을 두는데, 환자가 느끼는 통증이나 그 강도에 대해 문진을 같이 하게 되면 건선성 관절염 진단에 도움이 될 것이다.